שלושה אדנוווירוסים המשמשים כווקטורים לייצור חיסונים נגד COVID-19, נקשרים לפקטור טסיות 4 (PF4), חלבון המעורב בפתוגנזה של הפרעות קרישה.
COVID-19 מבוסס אדנוווירוס חיסונים כמו ChAdOx1 של אוקספורד/אסטרה-זנקה משתמשים בגרסה המוחלשת והמהונדסת גנטית של הצטננות וירוס אדנוווירוס (דנ"א וירוס) כווקטור לביטוי של חלבון ויראלי של נגיף הקורונה החדש nCoV-2019 בגוף האדם. החלבון הנגיפי המובע בתורו פועל כאנטיגן לפיתוח חסינות פעילה. האדנוווירוס בו נעשה שימוש אינו כשיר לשכפול כלומר אינו יכול לשכפל בגוף האדם, אך בתור וקטור הוא מספק הזדמנות לתרגום של גן משולב המקודד חלבון Spike (S) של חדש. וירוס1. וקטורים אחרים כגון אדם וירוס אדנו סוג 26 (HAdV-D26; משמש לחיסון Janssen COVID), ואדם וירוס אדנו סוג 5 (HAdV-C5) שימשו גם ליצירת חיסונים נגד SARS-CoV-2.
חיסון אוקספורד/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) נמצא יעיל בניסויים קליניים וקיבל אישור על ידי הרגולטורים במספר מדינות (הוא קיבל אישור על ידי MHRA בבריטניה ב-30 בדצמבר 2020). בניגוד לחיסון ה-COVID-19 האחר (חיסון mRNA) שהיה זמין באותה תקופה, חשבו שיש לזה יתרון יחסי במונחים של אחסון ולוגיסטיקה. עד מהרה הוא הפך לחיסון הבסיסי במאבק נגד המגיפה ברחבי העולם ותרם תרומה משמעותית בהגנה על אנשים ברחבי העולם מפני COVID-19.
עם זאת, קיים חשד לקשר אפשרי בין חיסון ה-COVID-19 של AstraZeneca לבין קריש דם כאשר דווח על כ-37 מקרים של אירוע נדיר של קרישי דם (מתוך יותר מ-17 מיליון אנשים שחוסנו) באיחוד האירופי ובבריטניה. לאור תופעת לוואי אפשרית זו, לאחר מכן, ה-mRNA של פייזר או מודרניה חיסונים הומלצו2 לשימוש לאלה מתחת לגיל 30. אבל כיצד הפרעות קרישה נדירות כגון תסמונת טרומבוציטופניה (TTS), מצב הדומה לטרומבוציטופניה הנגרמת על ידי הפרין (HIT) נראה אצל אנשים שקיבלו חיסון AstraZeneca COVID-19 המשתמש ב-ChAdOx1 (שימפנזה) וירוס אדנו וקטור Y25) נגרם והמנגנון הבסיסי המעורב נותר לא ברור.
מחקר שפורסם לאחרונה ב-Science Advances מאת Alexander T. Baker et al. מראה שהשלושה אדנו-וירוסים משמש כווקטורים לייצור SARS-CoV-2 חיסונים, נקשרים לפקטור טסיות 4 (PF4), חלבון המעורב בפתוגנזה של HIT כמו גם של TTS.
באמצעות טכניקה הידועה בשם SPR (Surface Plasmon Resonance), הוכח ש-PF4 נקשר לא רק עם תכשירים וקטוריים טהורים של וקטורים אלה, אלא גם עם חיסונים נגזר מוקטורים אלה, בעלי זיקה דומה. אינטראקציה זו נובעת מנוכחות של פוטנציאל משטח אלקטרו-חיובי חזק ב-PF4 אשר מסייע בקישור לפוטנציאל האלקטרונילי החזק הכולל על הווקטורים האדנווויראליים. במקרה של מתן חיסון ChAdOx1 covid, החיסון המוזרק לשריר עלול לדלוף לזרם הדם, ולהוביל להיווצרות קומפלקס ChAdOx1/PF4 כמתואר לעיל. במקרים נדירים, הגוף מזהה תסביך זה כזר וירוס ומעורר יצירת נוגדנים PF4. שחרור נוגדני PF4 מוביל עוד יותר להצטברות של PF4, ובכך יוצרים קרישי דם, מובילים לסיבוכים נוספים ובמקרים מסוימים למוות של החולה. זה הביא עד כה ל-73 מקרי מוות מתוך כמעט 50 מיליון מנות החיסון של חיסון AstraZeneca שניתנו בבריטניה.
אפקט ה-TTS שנראה בולט יותר לאחר המנה הראשונה של החיסון ולא המנה השנייה, מה שמרמז על כך שהנוגדנים נגד P4 עשויים שלא להחזיק מעמד לאורך זמן. קומפלקס ChAdOx-1/PF4 מעוכב על ידי נוכחות הפרין הממלא תפקיד מפתח ב-HIT. הפרין נקשר למספר עותקים של חלבון P4 ויוצר אגרגטים עם נוגדנים אנטי-P4 הממריצים את הפעלת הטסיות ובסופו של דבר מובילים לקרישי דם.
אירועי סכנת חיים נדירים אלה מצביעים על כך שיש צורך בהנדסת מנשא וירוסים באופן כזה, כדי למנוע כל אינטראקציה עם חלבונים תאיים שיכולים להוביל ל-SARs (Severe Adverse Reactions), ובכך להוביל למוות של החולה. יתר על כן, אפשר להסתכל על אסטרטגיות חלופיות לעיצוב חיסונים מבוסס על תת-יחידות חלבון ולא על DNA.
***
מקורות:
- חיסון נגד COVID-19 של אוקספורד/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) נמצא יעיל ומאושר. אירופאי מדעי. פורסם ב-30 בדצמבר 2020. זמין ב http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. קישור אפשרי בין חיסון COVID-19 של AstraZeneca וקרישי דם: מתחת לגיל 30 יש לתת חיסון mRNA של Pfizer או Moderna. אירופאי מדעי. פורסם ב-7 באפריל 2021. זמין ב http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- בייקר AT, ואח' 2021. ChAdOx1 מקיים אינטראקציה עם CAR ו-PF4 עם השלכות על פקקת עם תסמונת טרומבוציטופניה. התקדמות המדע. כרך 7, גיליון 49. פורסם ב-1 בדצמבר 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
***
