חיסונים נגד מלריה: האם טכנולוגיית חיסוני DNA שנמצאה חדשה תשפיע על הקורס העתידי?

פיתוח חיסון נגד מלריה היה בין האתגרים הגדולים ביותר לפני המדע. Mosquirix^TM , חיסון נגד מלריה אושר לאחרונה על ידי ארגון הבריאות העולמי. למרות שהיעילות של חיסון זה עומדת על כ-37%, בכל זאת זהו צעד גדול קדימה שכן זו הפעם הראשונה שכל חיסון נגד מלריה רואה את היום. בין שאר המועמדים לחיסון נגד מלריה, ה ה-DNA נראה כי חיסונים המשתמשים באדנו-וירוס כווקטור ביטוי, עם אפשרות לספק אנטיגנים מרובים של מלריה, הם בעלי פוטנציאל גדול שכן הטכנולוגיה שהופעלה הוכיחה לאחרונה את ראויה במקרה של חיסון אוקספורד/אסטרזנקה (ChAdOx1 nCoV-2019) נגד COVID-19.  

חיסונים נגד מלריה הוכחו כאתגר בשל היסטוריית החיים המורכבת של הטפיל המציג שלבי התפתחות שונים עם המארח, ביטוי של מספר רב של חלבונים שונים בשלבים שונים, משחק גומלין מורכב בין ביולוגיה של הטפיל וחסינות המארח, יחד עם היעדר משאבים נאותים והיעדר שיתוף פעולה גלובלי יעיל עקב שכיחות המחלה ברוב מדינות העולם השלישי. 

עם זאת, נעשו כמה ניסיונות לייצר ולפתח חיסון יעיל נגד המחלה הנוראה הזו. כל אלה סווגו כפרה-אריתרוציטים חיסונים מכיוון שהם מערבים את חלבון הספורוזואיט ומכוונים לטפיל לפני שהוא חודר לתאי הכבד. הראשון שהתפתח היה קרינה מוחלשת Plasmodium falciparum חיסון sporozoite (PfSPZ).¹ שיספק הגנה מפני falciparum פ זיהום ב מלריה-מבוגרים נאיביים. זה פותח על ידי GSK ו-Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) באמצע שנות ה-1970, אך לא ראה אור כיוון שלא הוכחה יעילות חיסון משמעותית. ניסויי שלב 2 האחרונים שנערכו ב-336 תינוקות בגילאי 5-12 חודשים כדי לקבוע את הבטיחות, הסבילות, האימונוגניות והיעילות של חיסון PfSPZ בתינוקות בהעברה גבוהה מלריה סביבה במערב קניה (NCT02687373)², הראו גם תוצאות דומות שלמרות שהייתה עלייה תלוית מינון בתגובות נוגדנים לאחר 6 חודשים בקבוצות המינון הנמוך והגבוה ביותר, התגובות של תאי T לא היו ניתנות לזיהוי בכל קבוצות המינון. בשל היעדר יעילות משמעותית של חיסון, הוחלט שלא להמשיך בחיסון זה בקבוצת גיל זו. 

חיסון נוסף שפותח על ידי GSK ו-WRAIR בשנת 1984 הוא חיסון RTS,S, הנקרא Mosquirix^TM המכוון לחלבון הספורוזואיט והוא החיסון הראשון שעבר ניסוי שלב 3³ והראשון שהוערך בתוכניות חיסונים שגרתיות באזורים אנדמיים למלריה. תוצאות ניסוי זה מראות כי בקרב ילדים בגילאי 5-17 חודשים שקיבלו 4 מנות חיסון RTS,S, היעילות נגד מלריה הייתה 36% במשך 4 שנות מעקב. ה-RTS,S מכיל R, המתייחס לאזור חוזר מרכזי, NANP טטרפפטיד טנדם חוזר שמור מאוד, T מתייחס לאפיטופים T-לימפוציטים Th2R ו-Th3R. פפטיד RT המשולב מתמזג גנטית ל-N-טרמינל של אנטיגן משטח הפטיטיס B (HBsAg), אזור ה-S (Surface). RTS זה מבוטא לאחר מכן בתאי שמרים כדי להניב חלקיקים דמויי וירוס המציגים גם חלבון ספורוזואיט (אזור R חוזר עם T) וגם S על פני השטח שלהם. חלק "S" שני מתבטא כ-HBsAg לא מתמזג שמתמזג באופן ספונטני לרכיב RTS, ומכאן השם RTS,S.  

חיסון נוסף שפותח נגד מלריה האם ה ה-DNA-חיסון מודעה המשתמש באדם וירוס אדנו לבטא את חלבון הספורוזואיט ואנטיגן (אנטיגן ממברנה אפיקלית 1)⁴. ניסויי שלב 2 הושלמו על 82 משתתפים בניסוי שלב 1-2 לא אקראי בתווית פתוחה כדי להעריך את הבטיחות, האימונוגניות והיעילות של חיסון זה בבריאות מלריה-מבוגרים נאיביים בארה"ב. החסינות הסטרילית הגבוהה ביותר שהושגה נגד מלריה לאחר חיסון עם חיסון תת-יחידה זה מבוסס אדנוווירוס היה 27%.  

במחקר אחר, אדנוווירוס אנושי שונה לאדנוווירוס שימפנזה ואנטיגן אחר, TRAP (חלבון דבק הקשור לטרומבוספונדין) הותך לחלבון ספורוזואיט ואנטיגן ממברנה אפיקלית כדי לשפר את ההגנה⁵. תגובת החיסון בחיסון שלושת תת-יחידות האנטיגנים הזה הייתה 25% בהשוואה ל-2% בחיסון שתי תת-יחידות.  

המחקרים לעיל מצביעים על כך שהשימוש ב ה-DNA רב תת-יחידה מבוססת אדנו-וירוס חיסונים עשוי להעניק הגנה טובה יותר (כפי שהוזכר לעיל) וגם כפי שקורה במחקר שהוצג עם החיסון האחרון של Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 נגד COVID-19 שמשתמש באדנוווירוס מהונדס גנטית כווקטור לביטוי חלבון ספייק כאנטיגן. ניתן לנצל טכנולוגיה זו כדי לבטא מטרות חלבון מרובות כדי למקד את מלריה טפיל לפני שהוא מדביק את תאי הכבד. החיסון הנוכחי המאושר של ארגון הבריאות העולמי משתמש בטכנולוגיה שונה. עם זאת, הזמן יגיד מתי נקבל חיסון מלריה יעיל שיוכל לטפל בנטל המחלות של מדינות אפריקה ודרום אסיה כדי לאפשר לעולם להתגבר על המחלה הקטלנית הזו. 

*** 

הפניות:

1. קלייד DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. חיסון האדם נגד מלריה של פלציפארום הנגרמת על ידי ספורוזיטים. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. בטיחות, אימונוגניות ויעילות של חיסון PfSPZ נגד מלריה בתינוקות במערב קניה: ניסוי שלב 2 כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו. נת 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. חיסון RTS,S/AS01 (Mosquirix™): סקירה כללית. בן אנוש חיסונים & אימונותרפיה. כרך 16, 2020 - גיליון 3. פורסם באינטרנט: 22 באוקטובר 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. ה-DNA קידוד חיסון נגד מלריה פריים/אדנווירוס falciparum פ CSP ו-AMA1 מעוררים הגנה סטרילית הקשורה לחסינות מתווכת תאים. PLoS ONE. פורסם: 14 בפברואר 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi,S., et al 2021. A three-antigen Plasmodium falciparum ה-DNA prime - משטר החיסון נגד מלריה לחיזוק אדנוווירוס עדיף על משטר שני אנטיגנים ומגן מפני זיהום מלריה אנושי מבוקר במבוגרים בריאים תמימים למלריה. PLoS ONE. פורסם: 8 בספטמבר 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***