זנים חדשים של SARS-CoV-2 (הנגיף האחראי ל-COVID-19): האם גישת 'נטרול נוגדנים' יכולה להיות תשובה למוטציה מהירה?

Several new strains of the וירוס have emerged since the pandemic began. New variants were reported as early as February 2020. The current variant that has brought the UK to standstill this Christmas is said to be 70% more infectious. In view of emerging strains, will several vaccines being developed worldwide still be effective enough against the new variants as well? ‘Neutralising Antibody’ approach targeting the וירוס seems to offer a hopeful option in this current climate of uncertainty. The status is that eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 are currently undergoing clinical trials, including trials of ‘antibody cocktails’ aimed at overcoming possibility of the וירוס developing resistance to a single neutralizing antibody by accumulating spontaneous mutations.

אל האני סארס-CoV-2 וירוס אחראי ל תקופת הקורונה pandemic belong to the betacoronavirus genus in the coronaviridae family of וירוסים. זֶה וירוס has a positive-sense RNA genome, meaning the single strand RNA act as messenger RNA while directly translating into viral proteins in the host. The genome of SARS-CoV-2 encodes four structural proteins {spike (S), envelope (E), membrane (M), and nucleocapsid (N)} and 16 non-structural proteins. While the structural proteins play role in receptor recognition on the host cell, membrane fusion, and subsequent viral entry; the non-structural proteins (NSPs) play crucial role in replicative functions such as RNA polymerization by the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp, NSP12). 

Significantly, RNA וירוס polymerases do not have proofreading nuclease activity, meaning there is no mechanism available to check for the errors during transcription or replication. Therefore, וירוסים of this family display extremely high rates of variation or mutation. This drives their genome variability and evolution thereby providing them extreme level of adaptability and helping the וירוס escape the immunity of the host and developing resistance against the vaccines ^(1,2,3). Obviously, it has always been nature of RNA וירוסים, including coronaviruses to undergo mutations in their genome at extremely high rates all the time due to the reasons mentioned above. These replication errors that help the וירוס overcome negative selection pressure, lead to adaptation of the וירוס. In the long run, more the error rate, more the adaptation. Yet, תקופת הקורונה is the first documented coronavirus pandemic in history. It is the fifth documented pandemic since the 1918’s Spanish flu; all of the earlier four documented pandemics were caused by flu וירוסים ⁽⁴⁾.  

Apparently, human coronaviruses have been building up mutations and adapting in the last 50 years. There have been several epidemics since 1966, when the first epidemic episode was recorded. The first lethal human נגיפי הקורונה epidemic was in 2002 in Guangdong Province, China that was caused by the גרסה SARS-CoV ואחריו מגפת 2012 בערב הסעודית על ידי הגרסה MERS-CoV. הפרק הנוכחי שנגרם עקב וריאנט SARS-CoV-2 החל בדצמבר 2019 בווהאן, סין, ולאחר מכן התפשט ברחבי העולם והפך למגפת הקורונה הראשונה שהובילה ל תקופת הקורונה מַחֲלָה. כעת, ישנן מספר תת גרסאות הפרוסות על פני יבשות שונות. SARS-CoV-2 הראה גם העברה בין המינים בין בני אדם ובעלי חיים ובחזרה לבני אדם⁽⁵⁾.

The vaccine development against human וירוס did start after 2002 epidemic. Several vaccines against SARS-CoV and MERS-CoV were developed and underwent preclinical trials but few entered human trials. None of them received FDA approval though ⁽⁶⁾. מאמצים אלו הועילו בפיתוח חיסונים נגד SARS-CoV-2 באמצעות שימוש בנתונים פרה-קליניים קיימים, כולל אלו הקשורים לתכנון חיסון שבוצע במהלך פיתוח מועמדים לחיסון ל-SARS-CoV ו-MERS-CoV ⁽⁷⁾. בנקודת זמן זו, ישנם מספר חיסונים נגד SARS-CoV-2 בשלב מתקדם מאוד; מעטים כבר אושרו כ-EUA (Emergency Use Authorization). כחצי מיליון אנשים בסיכון גבוה בבריטניה כבר קיבלו את פייזר חיסון mRNA. And, here comes the report of newly emerged, highly infectious strain (or, sub-strain) of SARS-CoV-2 in the UK this Christmas time. Temporarily named VUI-202012/01 or B117, this variant has 17 mutations including one in spike protein. More infectious doesn’t necessarily mean that the וירוס has become more dangerous for humans. Naturally, one wonders if these vaccines will still be effective enough against the new variants as well. It is argued that a single mutation in the spike should not make vaccines (‘spike region’ targeting) vaccine ineffective but as the mutations accumulate over time, vaccines may need fine tuning to accommodate antigenic drift ^(8,9)

גישת נוגדנים: דגש מחודש על נטרול נוגדנים עשוי להיות הכרחי 

ברקע זה "גישת הנוגדנים" (הכוללת "נטרול נוגדנים נגד סארס-CoV-2 וירוס‘ and ‘therapeutic antibodies against תקופת הקורונה-associated hyperinflammation’) gains significance. Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 וירוס and its variants may serve as a ‘ready to use’ passive immunity tool.  

אל האני נטרול נוגדנים לכו וירוסים directly in the host and can provide quick protection especially against any newly emerged variants. This route has not shown much progress yet but has the potential to address the problem of antigenic drift and possible vaccine mismatch presented by the fast-mutating and evolving SARS-CoV-2 וירוס. As on 28 July 2020, eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 וירוס (namely LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59, and SCTA01) were undergoing clinical evaluation. Of these neutralising antibodies, LY-CoV555 is נוגדן חד שבטי (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 ו-CT-P59 הם נוגדנים חד שבטיים אחרים שנוסו כנוגדנים מנטרלים. קוקטיילים נוגדנים יכולים להתגבר על כל עמידות אפשרית שפותחה נגד נוגדן מנטרל יחיד, ומכאן שקוקטיילים כגון REGN-COV2, AZD7442 ו-COVI-SHIELD עוברים גם ניסויים קליניים. עם זאת, זנים עשויים לפתח בהדרגה עמידות גם לקוקטיילים. יתר על כן, יתכן סיכון להגברה תלוית נוגדנים (ADE) עקב נוגדנים that only bind to the וירוס and are incapable of neutralising them, thereby worsening disease progression ^(10,11). יש צורך ברצף של עבודת מחקר חדשנית כדי לטפל בבעיות אלו. 

*** 

כתבות קשורות: COVID-19: ניסויי 'נוגדנים מנטרלים' מתחילים בבריטניה

***

הפניות: 

1. Elena S and Sanjuán R., 2005. Adaptive Value of High Mutation Rates of RNA וירוסים: Separating Causes from Consequences. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., and Ziuzia-Graczyk I., 2018. נאמנות שכפול DNA - עניין של הגהה. גנטיקה נוכחית. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. נקודות חמות מתעוררות של מוטציה ב-SARS-CoV-2 כוללות וריאנט חדש של RNA תלוי-RNA פולימראז. Journal of Translational Medicine כרך 18, מספר מאמר: 179 (2020). פורסם: 22 באפריל 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R., and Shih H., 2020. COVID-19: מגיפת הקורונה המתועדת הראשונה בהיסטוריה. כתב עת ביו-רפואי. כרך 43, גיליון 4, אוגוסט 2020, עמודים 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. העברה של SARS-CoV-2 בחוות מינק בין בני אדם למינק ובחזרה לבני אדם. מדע 10 בנובמבר 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. פיתוח חיסון נגד קורונה: מ-SARS ו-MERS ועד ל-COVID-19. Journal of Biomedical Science כרך 27, מספר מאמר: 104 (2020). פורסם: 20 בדצמבר 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. חיסוני SARS-CoV-2 בפיתוח. כרך טבע 586, עמ' 516–527(2020). פורסם: 23 בספטמבר 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. הופעת וריאציות סחף שעלולות להשפיע על פיתוח חיסוני COVID-19 ועל טיפול נוגדנים. פתוגנים 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. תדריך חדשות. Covid-19: גרסה חדשה של נגיף הקורונה מזוהה בבריטניה. פורסם ב-16 בדצמבר 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. צינור נוגדנים מנטרל פורה מביא תקווה להביס את SARS-Cov-2. מגמות במדעי הפרמקולוגיה. כרך 41, גיליון 11, נובמבר 2020, עמודים 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 נוגדנים חד שבטיים מנטרלים: צינור קליני. mAbs כרך 12, 2020 - גיליון 1. פורסם באינטרנט: 15 בדצמבר 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***