ליגזות RNA ממלאות תפקיד חשוב בתיקון RNA, ובכך שומרת על שלמות ה-RNA. כל תקלה בתיקון RNA ב בני אדם נראה קשור למחלות כמו ניוון עצבי וסרטן. גילוי של רומן בן אנוש חלבון (C12orf29 על כרומוזום 12) כליגאז RNA, לפיכך, יש רלוונטיות בפיתוח של טיפולים חדשים למחלות כאלה. חוקרים הציעו לקרוא לזה חלבון כמו Homo sapiens RNA ligase (HsRnl).
ליגזה היא אנזים המזרז את החיבור או הקשירה של שתי מולקולות חומצת גרעין בדרך כלל באמצעות הידרוליזה. לדוגמה, ליגאז DNA מקל על הצטרפות ה-DNA גדילים על ידי זרז היווצרות קשר פוספודיסטר ובכך ממלאים תפקיד מפתח בשמירה על שלמות הגנום במהלך תהליך שכפול ה-DNA, הרקומבינציה והתיקון לאורך כל אורך החיים של האורגניזם. באופן דומה, רנ"א ליגאז מזרז את היווצרות של קשרי פוספודיסטר בין קבוצות 3'-OH ו-5'-P של רנ"א מולקולות. לכן הוא ממלא תפקיד מפתח ב רנ"א תיקון ושמירה על כושר סלולרי.
אל האני תגלית של C12orf29 קרה בעת זיהוי AMPylated (Adenosine Mono Phosphorylated) חלבונים באמצעות גישת פרוטאומיקה כימית1. AMPylation כרוך בהתקשרות קוולנטית של AMP ל חלבון שרשראות צד באמצעות קשרי פוספודיסטר שבהם ATP פועל כמצע משותף. ה חלבון הוא בגודל 37 kDa ומורכב מ-325 חומצות אמינו. למרבה ההפתעה, הוא נשמר מאוד גבוה יותר אקריוטים אך נעדר בתחתית אקריוטים כגון שמרים. ניתוח פונקציונלי הראה שיש לו 5'-3' רנ"א פעילות ליגאז. ניתוח מוטציוני גילה ששינויים בשאריות מסוימות המתייחסות למוטציות D59N, R77L, E123D ו-K263N נמצאו בחולים שסבלו מקרצינומה של תאי קשקש בוושט, גליובלסטומה, לוקמיה לימפוציטית כרונית וציסטדנוקרצינומה סרוסית של השחלות בהתאמה. כל 3 המוטציות לעיל למעט E123D מובילות לפגיעה רנ"א קשירה.
נוק אאוט מ-C12orf29 ב-HEK293 (בן אנוש תאי כליה עובריים) מובילים לפגיעות של תאים כלפי מיני חמצן תגובתיים, דבר המצביע על כך שזה חלבון ממלא תפקיד חשוב בתיקון פגומים רנ"א נגרם על ידי יצירת מיני חמצן תגובתיים1. זיהוי הרומן הזה חלבון, בשם HsRnl (הומו סאפיינס רנ"א ligase), יש כמה השלכות בפיתוח של תרופות חדשות כמו פגיעה ב רנ"א תיקון פנימה בני אדם קשור להופעת מספר מחלות כגון ניוון עצבי ו לבטלr2, 3.
***
הפניות:
- Yuan Y., et al 2022. א בן אנוש רנ"א ligase שפועל באמצעות אוטומטי ו רנ"א-AMPylation. הדפסה מוקדמת של bioRxiv. פורסם ב-19 באוגוסט 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- נזק ל-RNA של Burroughs AM & Aravind L. בקונפליקטים ביולוגיים ובמגוון התגובה רנ"א מערכות תיקון. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL & Zahner, HS איך תאים מתמודדים עם רנ"א נזק והשלכותיו? ג'יי ביול. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
***
