אל האני בן אנוש הגנום הפרויקט חשף כי ~1-2% מהנושאים שלנו הגנום מייצר חלבונים פונקציונליים בעוד התפקיד של 98-99% הנותרים נשאר חידתי. חוקרים ניסו לחשוף את התעלומות הסובבות אותו ומאמר זה זורק אור על הבנתנו את תפקידו והשלכותיו לגבי בן אנוש בריאות ומחלות.
מזמן ה בן אנוש הגנום הפרויקט (HGP) הושלם באפריל 20031, חשבו שעל ידי הכרת הרצף כולו של בן אנוש הגנום המורכב מ-3 מיליארד זוגות בסיסים או 'זוג אותיות', הגנום יהיה ספר פתוח שבאמצעותו יוכלו החוקרים להצביע בדיוק כיצד אורגניזם מורכב כ בן אנוש היותם יצירות שיובילו בסופו של דבר למציאת הנטייה שלנו לסוגים שונים של מחלות, תגביר את ההבנה שלנו מדוע מתרחשת מחלה ומציאת תרופה גם להן. עם זאת, המצב נהיה מאוד מבולבל כאשר המדענים הצליחו לפענח רק חלק ממנו (רק ~1-2%) מה שיוצר חלבונים פונקציונליים שמחליטים על קיומנו הפנוטיפי. תפקידו של 1-2% מה-DNA לייצור חלבונים פונקציונליים עוקב אחר הדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית שקובעת ש-DNA מועתק לראשונה לייצור RNA, במיוחד mRNA בתהליך הנקרא שעתוק ואחריו ייצור חלבון על ידי mRNA על ידי תרגום. בשפתו של הביולוג המולקולרי, זה 1-2% מה בן אנוש הגנום קודים לחלבונים פונקציונליים. 98-99% הנותרים מכונים 'דנ"א זבל' או 'כהה' דבר' שאינו מייצר אף אחד מהחלבונים הפונקציונליים שהוזכרו לעיל והוא נישא כ'מטען' בכל פעם א בן אנוש הוויה נולדת. על מנת להבין את תפקידם של 98-99% הנותרים מה הגנוםפרויקט ENCODE (Encyclopedia Of DNA Elements).2 הושק בספטמבר 2003 על ידי National בן אנוש הגנום מכון המחקר (NHGRI).
ממצאי פרויקט ENCODE חשפו את רוב האופל דבר'' מורכב מרצפי DNA לא מקודדים שמתפקדים כאלמנטים רגולטוריים חיוניים על ידי הפעלה וכיבוי של גנים בסוגים שונים של תאים ובנקודות זמן שונות. הפעולות המרחביות והזמניות של רצפים מווסתים אלה עדיין לא ברורות לחלוטין, שכן חלק מאלה (אלמנטים מווסתים) ממוקמים רחוק מאוד מהגן עליו הם פועלים בעוד שבמקרים אחרים הם עשויים להיות קרובים זה לזה.
ההרכב של חלק מהאזורים של בן אנוש הגנום היה ידוע עוד לפני השקת ה בן אנוש הגנום פרויקט זה ~8% מה בן אנוש הגנום נגזר מויראלי גנום מוטבע ב-DNA שלנו as בן אנוש רטרו-וירוס אנדוגניים (HERVs)3. HERVs אלה היו מעורבים במתן חסינות מולדת בני אדם על ידי פעולה כאלמנטים רגולטוריים לגנים השולטים בתפקוד החיסוני. המשמעות התפקודית של ה-8% הזה אוששה על ידי הממצאים של פרויקט ENCODE שהצביעו על כך שרוב ה"חושך" דבר מתפקד כאלמנטים רגולטוריים.
בנוסף לממצאי פרויקט ENCODE, כמות עצומה של נתוני מחקר זמינים משני העשורים האחרונים המצביעים על תפקיד רגולטורי והתפתחותי סביר עבור 'החושך' דבר'. באמצעות הגנום-מחקרי אסוציאציה רחבים (GWAS), זוהה שרוב האזורים הלא-מקודדים של ה-DNA קשורים למחלות ותכונות נפוצות4 וריאציות באזורים אלה פועלות כדי לווסת את הופעתן וחומרתן של מספר רב של מחלות מורכבות כגון סרטן, מחלות לב, הפרעות מוח, השמנת יתר ועוד רבים אחרים5,6. מחקרי ה-GWAS גם חשפו שרוב רצפי ה-DNA הלא-מקודדים הללו בגנום עוברים תמלול (מומרים ל-RNA מ-DNA אך לא מתורגמים) ל-RNA-RNA לא-מקודדים והפרעה בוויסות שלהם מובילה להשפעות הגורמות למחלות דיפרנציאליות.7. זה מרמז על יכולתם של RNA לא מקודדים למלא תפקיד רגולטורי בהתפתחות המחלה8.
יתר על כן, חלק מהחומר האפל נשאר כ-DNA לא מקודד ומתפקד באופן רגולטורי כמשפרים. כפי שמרמזת המילה, משפרים אלו פועלים על ידי שיפור (הגברת) הביטוי של חלבונים מסוימים בתא. זה הוכח במחקר שנערך לאחרונה בו ההשפעות המשפרות של אזור לא מקודד של DNA הופכות חולים לרגישים למחלות אוטואימוניות ואלרגיות מורכבות כמו מחלות מעי דלקתיות.9,10, ובכך מוביל לזיהוי של יעד טיפולי פוטנציאלי חדש לטיפול במחלות דלקתיות. המשפרים ב'חומר האפל' היו מעורבים גם בהתפתחות המוח, כאשר מחקרים על עכברים הראו שמחיקת אזורים אלו מובילה לאנורמליות בהתפתחות המוח11,12. מחקרים אלו עשויים לעזור לנו להבין טוב יותר את המחלות הנוירולוגיות המורכבות כמו אלצהיימר ופרקינסון. כמו כן, הוכח כי "חומר אפל" ממלא תפקיד בהתפתחות של סרטן דם13 כגון לוקמיה מיאלוציטית כרונית (CML) ולוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL).
לפיכך, 'חומר אפל' מייצג חלק חשוב מה- בן אנוש הגנום ממה שהובן בעבר ויש לו השפעות ישירות בן אנוש בריאות על ידי משחק תפקיד רגולטורי בפיתוח והופעת בן אנוש מחלות כמתואר לעיל.
האם זה אומר שכל ה"חומר האפל" מתומלל ל-RNA לא-מקודד או שהוא ממלא תפקיד משפר כ-DNA לא-מקודד בכך שהוא פועל כאלמנטים רגולטוריים הקשורים לנטייה, הופעה ושונות במחלות השונות הגורמות בני אדם? המחקרים שבוצעו עד כה מראים שכיחות חזקה לאותו מחקר ועוד בשנים הקרובות יסייעו לנו לשרטט בדיוק את הפונקציה של כל ה'חומר האפל', שיוביל לזיהוי מטרות חדשות בתקווה למצוא תרופה ל- מחלות מתישות הפוגעות במין האנושי.
***
הפניות:
1. "השלמת פרויקט הגנום האנושי: שאלות נפוצות". אנושי לאומי הגנום מכון המחקר (NHGRI). זמין באינטרנט ב https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ נגיש ב-17 במאי 2020.
2. Smith D., 2017. ה-98% המסתורי: מדענים מחפשים להאיר אור על 'הגנום האפל'. זמין באינטרנט ב https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html נגיש ב-17 במאי 2020.
3. סוני ר., 2020. בני אדם ונגיפים: היסטוריה קצרה של הקשר וההשלכות המורכבות שלהם על COVID-19. Scientific European פורסם ב-08 במאי 2020. זמין באינטרנט בכתובת https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 נגיש ב-18 במאי 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. לוקליזציה שיטתית של שונות הקשורה למחלה ב-DNA הרגולטורי. מַדָע. 2012 7 בספטמבר;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. קטלוג של מחקרי איגוד רחב הגנום שפורסמו. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. השלכות אטיולוגיות ותפקודיות פוטנציאליות של לוקוסים של אסוציאציות רחבות הגנום על מחלות ותכונות אנושיות. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y, and Kapranov P. החומר האפל RNA מאיר את הפאזל של מחקרי אסוציאציה רחבי הגנום. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. חשיפת תפקידו של "חומר אפל" גנומי במחלות אנושיות. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. מכון בברהם 2020. חשיפת כיצד אזורי 'חומר אפל' בגנום משפיעים על מחלות דלקתיות. פורסם ב-13 במאי, 2020. זמין באינטרנט ב- https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases נגיש ב-14 במאי 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. משפר דיסטלי בסיכון לוקוס 11q13.5 מקדם דיכוי של קוליטיס על ידי תאי Treg. טבע (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. משפרים משומרים במיוחד נדרשים להתפתחות תקינה. תא 172, גיליון 3, P491-499.E15, 25 בינואר 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNA 'חומר אפל' משפיע על התפתחות המוח DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. חומר אפל משנה: אפליה של סרטן דם עדין באמצעות ה-DNA ה-DOI האפל ביותר: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
