MM3122: מועמד מוביל לתרופה אנטי-ויראלית חדשה נגד COVID-19

TMPRSS2 הוא יעד תרופתי חשוב לפיתוח תרופות אנטי-ויראליות נגד COVID-19. MM3122 הוא מועמד מוביל שהראה תוצאות מבטיחות במבחנה ובמודלים של בעלי חיים.  

האנט מגלה רומן אנטי ויראלי תרופות נגד COVID-19, מחלה שיצרה הרס בשנתיים האחרונות והפילה את הכלכלות של כמה מדינות בעולם. קולטן ACE2 ופרוטאזות סרין טרנסממברנליות מסוג 2 (TMPRSS2) מייצגים שניהם יעדים מצוינים לגילוי תרופות מכיוון ששניהם מקלים על כניסת וירוסים לתאי אפיתל ריאות¹. תחום הקולטנים (RBD) של ה סארס-CoV-2 וירוסים מתחברים לקולטן ACE2 והחלבון TMPRSS2 מסייע בביקוע חלבון הספייק (S) של הנגיף, ובכך מתחיל כניסה ויראלית וגם עוזר לברוח ממערכת החיסון². מאמר סקירה זה יתמקד בתפקיד ובביטוי של TMPRSS2 באוכלוסיית האדם ומדוע הוא מציג כיעד טיפולי אטרקטיבי לפיתוח מעכבים ופיתוח של MM3122³, רומן תרופה שפועל כמעכב TMPRSS2. 

TMPRSS2 שייך למשפחת הסרין פרוטאז ואחראי על מספר תהליכים פתולוגיים ופיזיולוגיים המתרחשים בגוף האדם. TMPRSS2 מבקע ומפעיל את החלבון SARS-CoV-2 Spike במהלך איחוי ממברנה, ובכך מגביר את הכניסה הויראלית לתאי המארח. מחקרים קשרו את ההבדלים הגנטיים, הבדלי המגדר ודפוסי הביטוי של TMPRSS2 עם הרגישות והחומרה של תקופת הקורונה מַחֲלָה. הוכח שפעילות TMPRSS2 הייתה גבוהה יותר באוכלוסיית איטליה בהשוואה למזרח אסיה ואירופה, מה שהוביל לדרגה גבוהה יותר של תמותה וחומרת מחלת COVID-19 באיטליה.⁴. בנוסף, הביטוי של TMPRSS2 עולה עם הגיל, מה שהופך אנשים מבוגרים לפגיעים יותר ל-COVID-19⁵. מחקר אחר הראה שרמות טסטוסטרון גבוהות יותר קשורות לביטוי מוגבר של TMPRSS2¹, ובכך הופכת את אוכלוסיית הגברים לפגיעה יותר ל-COVID-19 לעומת נשים מקבוצת הגיל המבוגרת. הביטוי הגבוה יותר של TMPRSS2 היה מעורב בהתפתחות סרטן הערמונית בגברים⁶. 

הפיתוח של MM3122 התבסס על בסיס מבני רציונלי תרופה לְעַצֵב. זה שייך לקבוצת התרכובות הידועות כ-ketobenzothiazoles, אשר נבדלות מבנית ומציגות פעילות משופרת על פני המעכבים הידועים הקיימים כגון Camostat ו- Nafamostat. ל-MM3122 היה IC₅₀ (ריכוז מעכב מרבי למחצה) של 340 pM (פיקומולר) כנגד חלבון TMPRSS2 שבא לידי ביטוי רקומביננטי, ו-EC₅₀ של 74 ננומטר בעיכוב השפעות ציטופתיות הנגרמות על ידי נגיף SARS-CoV-2 בתאי Calu-3³. בהתבסס על מחקרים בעכברים, MM3122 מפגין יציבות ובטיחות מטבולית מצוינת ויש לו זמן מחצית חיים של 8.6 שעות בפלזמה ו-7.5 שעות ברקמת הריאה. מאפיינים אלה, יחד עם יעילותו במבחנה, הופכים את MM3122 למועמד מתאים להמשך in vivo הערכה, ובכך מובילה לתרופה מבטיחה לטיפול ב-COVID-19. 

***

הפניות:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. רגישות גנטית של COVID-19: סקירה שיטתית של ראיות עדכניות. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. מנגנוני כניסת תאים של SARS-CoV-2. הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים מאי 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. מהוני מ. ואח' 2021. סוג חדש של מעכבי TMPRSS2 חוסם בעוצמה את כניסת הנגיפים של SARS-CoV-2 ו-MERS-CoV ומגן על תאי ריאות אפיתל אנושיים. PNAS 26 באוקטובר 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. תפקידם של וריאנטים גנטיים וביטוי גנים ברגישות ובחומרה של COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J ואח ', 2021. הבדלי גיל ומגדר בביטויי ACE2 ו-TMPRSS2 בתאי אפיתל אוראלי. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "סקירה על ביטוי, תפקידים פתולוגיים ועיכוב של TMPRSS2, ה-Serine Protease שאחראי להפעלת חלבון ספייק SARS-CoV-2", Scientifica, vol. . 2021, מזהה מאמר 2706789, 9 עמודים, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***