האם ה-Molnupiravir של Merck וה-Paxlovid של Pfizer, שתי התרופות האנטי-ויראליות החדשות נגד COVID-19, יחיש את סופה של המגיפה?

מולנופיראוויר, הפה הראשון בעולם תרופה (אושר על ידי MHRA, בריטניה) נגד COVID-19 יחד עם תרופות עתידיות כמו Paxlovid ודחף חיסונים מתמשך עוררו תקוות שמגיפת COVID-19 עשויה להסתיים בקרוב ולהחזיר את החיים לשגרה. מולנופיר (Lagevrio) היא תרופה בעלת טווח רחב, יעילה נגד שורה של נגיפים, כולל VOCs (גרסאות של דאגה) בשל מנגנון הפעולה שלה. היתרונות העיקריים של תרופות אלו הן בכך שהן מפחיתות את העלות של טיפול נמרץ באשפוז (כיוון שניתן ליטול אותן דרך הפה במסגרות שאינן אשפוז), ובכך מפחיתות את העומס על מערכת הבריאות והמשאבים, עוצרות התקדמות קלינית של המחלה לחומרה אם נלקחים בזמן (בתוך חמישה ימים מתחילת המחלה) ומונעים מקרי מוות, ויעילים נגד מגוון רחב של נגיפים, כולל VOCs. 

מגיפת ה-COVID-19 גבתה יותר מ-5 מיליון חיים מאז מרץ 2020, עם למעלה מ-252 מיליון מקרים ברחבי העולם וגררה נטל פיננסי וכלכלי חסר תקדים.  

הכנסת אישור חירום של חיסונים יחד עם דחף חיסונים סופר מסיבי הפחיתה במידה ניכרת את התמותה לכ-10% ממה שנראה בתקופות טרום החיסון. עם זאת, נראה שהמגיפה לא קרובה לסיומה כפי שעולה מהנתונים המוזכרים בטבלה א'.  

טבלה I. מצב תמותה נוכחי לעומת מספר מקרי COVID-19 חדשים בהשוואה לאוכלוסייה מחוסנת 

למעשה, נראה כי מספר מדינות נמצאות כעת בבעיה של הגל השלישי. מקרי COVID-19 ברחבי אירופה החלו להגיע לרמות שיא, מה שהופך את האזור למוקד המגיפה. בשבועיים האחרונים, אירופה ומרכז אסיה היו עדות לעלייה של 6% ו-12% בהתאמה, במספר מקרי ה-COVID-19. במהלך החודש האחרון, האזור התמודד עם עלייה של יותר מ-55% במקרי COVID-19 חדשים המהווים 59% מכלל המקרים בעולם ו-48% ממקרי המוות המדווחים.¹ המצב במדינות מרכז ומזרח אירופה כמו רומניה, בולגריה, אוקראינה וכו' מסובך עוד יותר בגלל קליטת חיסונים נמוכה בהשוואה למערב אירופה.  

המצב בארה"ב רחוק מלהיות משביע רצון. בסין, ישנם דיווחים בתקשורת על סידור טבעות של בייג'ינג כאמצעי זהירות מפני התפרצויות בכמה מחוזות במדינה. למרות רמת החיסון שהושגה, אם המגמות הנוכחיות הללו מהוות אינדיקציה כלשהי, לא נראה שיש כל ערובה לכך ששאר אזורי העולם לא יראו מצב דומה למה שאנו רואים באירופה ובמרכז אסיה כיום. בעתיד הנראה לעין. 

על רקע זה, ההכרזות האחרונות על התוצאות המעודדות של ניסויים קליניים עבור שתי הגלולות האנטי-ויראליות החדשות (Merck's Molnupiravir ו-Pfizer's Paxlovid) נגד COVID-19 והאישור המהיר לאחר מכן של Molnupiravir בבריטניה מקבלות משמעות בתור קו שני חדש זמין בעל פה. של הגנה (לאחר חיסון) למקרים שאובחנו לאחרונה מפני התקדמות תסמיני המחלה, ובכך למנוע דרישות של אשפוז או אפילו מוות.  

הגישות הנוכחיות להתמודדות עם המגיפה  

נגיף קורונה מציג שיעורים גבוהים להפליא של שגיאות במהלך שכפול (בשל היעדר פעילות הגהה של נוקלאזות של הפולימראזות שלהם) אשר נותרות לא מתוקנות ומצטברות כדי לשמש כמקור לשונות. יותר השידור, יותר שגיאות השכפול ויותר מוטציות מצטברות בגנום, מה שמוביל לאבולוציה של גרסאות חדשות. לפיכך, הגבלות חברתיות להגבלת העברה חשובות למניעת מקרים חדשים וכן למניעת התפתחות של גרסאות חדשות. עד כה, החיסון הוכיח הבטחה רבה במניעת תסמיני המחלה והתקדמות לחומרה, המחייבת אשפוז. במדינות עם שיעורי חיסונים גבוהים, למשל, בריטניה, שיעורי התמותה יורדים לכ-10% ממה שנראה במהלך גלים מוקדמים יותר. עם זאת, מספר לא מבוטל של אנשים זקוקים לאשפוז.  

למקרים קלים עד חמורים נוסו גישות שונות. מקרים קשים בינוניים דורשים תמיכה בחמצן, בעוד שמקרים חמורים דורשים אינטובציה בטיפול נמרץ. Dexamethasone נמצא כיעיל ביותר במקרים חמורים של אשפוז. נראה כי התרופה האנטי-ויראלית, remdesivir יעילה אך יקרה, ולכן לא סביר שיהיה טיפול חסכוני ל-COVID-19².  

טבלה II. סיווג תרופות COVID-19 מבוסס על מנגנון הפעולה

תרופות אנטי-וירוסיות ל-COVID-19 מתחלקות לשלוש קבוצות (עיין בנקודה מס' 1 בטבלה II לעיל). הקבוצה הראשונה מורכבת מתרופות כמו Umifenovir (המשמשת כיום לטיפול בשפעת ברוסיה ובסין) מעכבות את כניסת הנגיף לתאים האנושיים בעוד שהקבוצה השנייה מורכבת ממעכבי RNA ויראליים כמו Remdesivir, Favipiravir ו-Molnupiravir פועלים כאנלוגי נוקלאוזיד תחרותי ל לגרום למוטציות מרובות שאינן חושיות (מוטגנזה של RNA), ובכך להפריע לשכפול הנגיפי. הקבוצה השלישית היא מעכבי פרוטאז ויראלי כמו lopinavir/ritonavir, PF-07321332 ו-PF-07304814 אשר חוסמים את אנזים פרוטאז ויראלי ובכך משביתים את הווירוסים לייצר וירוסים חדשים, ובכך מפחיתים את העומס הנגיפי.  

למרות מספר פרקים קודמים של מגיפות של שפעת ושתי התפרצויות אחרונות של נגיף הקורונה (התפרצות 2003 בסין מיוחסת להתפרצות SARS-CoV ו-MERS של 2012), רק תרופה אנטי-ויראלית אחת (Remdesivir) ראתה אור ויכולה להיות חלק לעזור במגיפה הנוכחית, אם כי היא פותחה במקור לטיפול בהפטיטיס C ובאבולה. Remdesivir היה מועיל בטיפול בחולי COVID-19 עם תסמינים חמורים במסגרות בית חולים, אך הוא יקר מאוד ולכן אינו הופך טיפול חסכוני במחיר סביר. 

הצורך של השעה היא תרופות שיכולות לעצור את ההתקדמות הקלינית של המקרים החדשים של COVID-19 מחוסר תסמינים לקל עד בינוני או חמור, ובכך למזער את הצורך באשפוז ולמנוע מקרי מוות הקשורים ל-COVID.  

Molnupiravir ו-PF-07321332, שתי התרופות האנטי-ויראליות מראות הבטחה בעצירת התקדמות קלינית של מקרים אסימפטומטיים או קלים  

נגיפים משתמשים ב-RNA פולימראז תלוי RNA (RdRp) לשכפול ותעתוק גנום ה-RNA שלהם, מה שהופך את RdRp למטרה חשובה לתרופות האנטי-ויראליות נגד וירוסים.⁴.  

Molnupiravir, מעכב של RNA פולימראז ויראלי, אנלוגי נוקלאוזידים תחרותי ב-RNA פולימראז תלוי RNA ויראלי, הגורם למוטציות מרובות שאינן חושיות גורם למוטגנזה של RNA. זה מגביר את התדירות של מוטציות RNA ויראליות ופוגע בשכפול SARS-CoV-2. זה מעכב שכפול ויראלי על ידי מנגנון המכונה 'מוטגנזה קטלנית'. מולנופיראוויר משבש את הנאמנות של שכפול הגנום SARS-CoV-2 ומונע התפשטות ויראלית על ידי טיפוח הצטברות שגיאות בתהליך המכונה 'קטסטרופה שגיאה' ^4,5.  

Molnupiravir, שפותחה על ידי Ridgeback therapeutics ו-MSD (Merck) בשם המסחרי Lagevrio, היא פרו-תרופה של ß-D-N4-hydroxycytidine והוכחה כמפחיתה את השכפול הוויראלי פי 100,000 בעכברים שהונדסו לרקמת ריאה אנושית.⁶. במקרה של חמוסים, מולנופיראוויר לא רק הפחית את התסמינים, אלא גם הוביל לאפס העברה של וירוס תוך 24 שעות⁶. מולנופיראוויר נסבל היטב ללא תופעות לוואי משמעותיות במחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, הראשון באדם שנועד להעריך את הבטיחות, הסבילות והפרמקוקינטיקה של התרופה, לאחר מתן פומי למתנדבים בריאים בסך הכל. מתוך 130 נושאים^7,8. בשלב 2/3 ניסויים קליניים, נמצא כי Lagevrio יעיל בהפחתת הסיכון לאשפוז או מוות עבור מבוגרים בסיכון שאינם מאושפזים עם COVID-19 קל עד בינוני ב-50%⁹. לפיכך, לגבריו היא התרופה האנטי-ויראלית הראשונה המאושרת בעולם שניתן ליטול דרך הפה ולא דרך הווריד. זה חשוב מכיוון שניתן לתת אותו בסביבה שאינה בית חולים, לפני ש-COVID-19 התקדם לשלב חמור. יש ליטול אותו בהקדם האפשרי לאחר בדיקת COVID-19 חיובית ותוך חמישה ימים מהופעת התסמינים. עם זאת, זה לא יכול להיחשב כתחליף לחיסון, ולכן יש להמשיך את תנועת החיסונים. 

Paxlovid (PF-07321332) לעומת זאת, פועלת בדרך של עיכוב של פרוטאז נגיפי SARS-CoV-2-3CL פרוטאז, אנזים שנגיף הקורונה צריך לשכפל. הוא משמש לבד או בשילוב עם מינון נמוך של ritonavir.  

Ritonavir הוא מעכב פרוטאז של HIV, ניתנת בדרך כלל עם מעכבי פרוטאז אחרים כחלק מטיפול אנטי-רטרו-ויראלי פעיל במיוחד עבור HIV, מכיוון שהוא מעכב את חילוף החומרים בכבד של התרופה השותפה.  

מבוסס על ניתוח ביניים של שלב 2/3 EPIC-HR (הערכה של עיכוב פרוטאז עבור COVID-19 בחולים בסיכון גבוה)¹⁰ מחקר אקראי, כפול סמיות של חולים מבוגרים שאינם מאושפזים עם COVID-19, שנמצאים בסיכון גבוה להתקדם למחלה קשה, Paxlovid הראה ירידה של 89% בסיכון לאשפוז או מוות הקשורים ל-COVID-19 בהשוואה לפלסבו בחולים מטופל תוך שלושה ימים מתחילת התסמין. תופעות הלוואי הקשורות ל-Paxlovid היו דומות לאלו של פלצבו ועוצמתן קלה מאוד. 

יתרון נוסף של Paxlovid הוא שהוא הוכיח פעילות אנטי-ויראלית חזקה במבחנה נגד וריאנטים של דאגה במחזור (VOCs), כמו גם נגיפים ידועים אחרים. לפיכך, ל-Paxlovid יש פוטנציאל לשמש כתרופה לטיפול במספר סוגים של זיהומים בקורונה.  

לא יעבור זמן רב עד שנראה את האישור של Paxlovid כמו גם סוכן טיפולי במאבק נגד COVID-19. 

בעוד Molnupiravir הוא אנלוגי נוקלאוזיד המפריע לשכפול RNA ויראלי, Paxlovid הוא מעכב של פרוטאז 3CL, אנזים הנדרש לשכפול נגיף הקורונה. 

השאלות העיקריות שהועלו עבור שתי התרופות האנטי-ויראליות דרך הפה הללו נסובות סביב יעילותן, בטיחותן, האם הן יפעלו נגד גרסאות קיימות או לא, פיתוח עמידות לתרופות אלו והנגישות שלהן למדינות עניות יותר.¹¹. בעוד שגם מולנופיראוויר וגם פקסלווויד מצליחים בתשובות לשלוש השאלות הראשונות, יהיה חשוב לנתח אנשים שאינם מגיבים לאף אחת מהתרופות כדי לשלול עמידות ויראלית וגם לעקוב אחר אנשים עם מערכת חיסונית חלשה והם ניתנים להם. תרופות לטיפול ב-COVID-19. מלבד עמידות ויראלית, הנגישות של תרופות אלו למדינות עולם שלישי תהווה איום גדול להפחתת המגיפה, שכן ייתכן שמדינות אלו לא יוכלו להרשות לעצמן את אותו הדבר, למשל, הטיפול במולנופיראוויר עולה 700 דולר למטופל בעוד שטיפול של פקסלווויד נשאר להיראות אבל יכול להיות באותו מגרש כדורים. אתגר נוסף יכול להיות שהמדינות העשירות והעשירות יותר עשויות להתחיל לאגור את המנות לאוכלוסייתן, ולהקשות על הגישה לכולם. גם אם הופך את התרופה (מולנופיראוויר) לזמינה למדינות עניות יותר, ייתכן שלא תהיה להם יכולת אבחון לטפל בחולים עם מולנופיראוויר בשלב מוקדם של מחלתם, כאשר הטיפול יכול להיות היעיל ביותר¹². 

עם זאת, נראה כי לשתי התרופות האנטי-ויראליות החדשות הללו יש פוטנציאל עצום בטיפול ב-COVID-19 ועשויות לעזור לזרז את סופה של המגיפה בקרוב, ולהשאיר את COVID-19 כמחלה אנדמית עם השפעות קלות. 

***

הפניות:  

1. WHO אירופה 2021. הצהרה - עדכון על COVID-19: אירופה ומרכז אסיה שוב במוקד המגיפה. פורסם ב-4 בנובמבר 2021. זמין באינטרנט כאן  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. טיפול ב-COVID-19 נשימתי בינוני עד חמור: ניתוח עלות-תועלת. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. טיפול אנטי ויראלי ב-COVID-19: עדכון. Turk J Med Sci. 2021 באוגוסט 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. מנגנון של מוטגנזה של SARS-CoV-2 המושרה על ידי מולנופיראוויר. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). פורסם: 11 באוגוסט 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: קידוד לקטסטרופה. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). פורסם: 13 בספטמבר 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: A Game Changing Oral Pill for Treatment of COVID-19. אירופאי מדעי. פורסם ב-5 במאי 2021. זמין באינטרנט בכתובת http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. בטיחות אנושית, סבילות ופרמקוקינטיקה של Molnupiravir, סוכן אנטי-ויראלי אוראלי בעל טווח רחב חדשני עם פעילות נגד SARS-CoV-2. תרופות אנטי מיקרוביאליות וכימותרפיה. פורסם באינטרנט 19 באפריל, 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, ראשון בבני אדם שנועד להעריך את הבטיחות, הסבילות והפרמקוקינטיקה של EIDD-2801 בעקבות מתן אוראלי למתנדבים בריאים. חסות: Ridgeback Biotherapeutics, LP. מזהה ClinicalTrials.gov: NCT04392219. זמין באינטרנט ב https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 נגיש ב-20 באפריל 2021. 

9. ממשלת בריטניה 2021. הודעה לעיתונות - אנטי-ויראלי פומי ראשון עבור COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), מאושר על ידי MHRA. פורסם ב-4 בנובמבר 2021. זמין באינטרנט בכתובת https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. פייזר 2021. חדשות – המועמד החדשני של פייזר לטיפול אנטי-ויראלי פומי COVID-19 הפחית את הסיכון לאשפוז או מוות ב-89% בניתוח ביניים של מחקר EPIC-HR שלב 2/3. פורסם ב-05 בנובמבר, 2021. זמין באינטרנט כאן 

11. Ledford H., 2021. גלולות אנטי-ויראליות ל-COVID: מה שמדענים עדיין רוצים לדעת. מסביר חדשות הטבע. פורסם ב-10 בנובמבר 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. כיצד הגלולה האנטי-ויראלית מולנופיראוויר התקדמה בציד התרופות ל-COVID. חדשות הטבע. פורסם ב-08 באוקטובר 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***