השפעות שונות (חיוביות ושליליות) של ניקוטין על המוח

לניקוטין יש מגוון עצום של השפעות נוירופיזיולוגיות, שלא כולן שליליות למרות הדעה הרווחת על ניקוטין כחומר מזיק באופן פשטני. לניקוטין השפעות פרו-קוגניטיביות שונות ואף שימש בטיפול טרנסדרמלי לשיפור הקשב, הזיכרון והמהירות הפסיכומוטורית בהפרעות קוגניטיביות קלות¹. Furthermore, nicotinic receptor agonists are being investigated for treatment in schizophrenia and מחלת אלצהיימר² המראה שהשפעות המולקולה מורכבות, לא שחור ולבן כפי שמתואר בתקשורת.

ניקוטין הוא מרכזי מערכת העצבים מַמרִיץ³ with positive and negative effects on the מוֹחַ (the judgement of positive and negative defined by effects on התנהגות which are considered socially as productive to the wellbeing of individuals, with subjective positive effects representing increased wellbeing of individuals in society). Nicotine affects signalling of various neurotransmitters in the brain⁴, הפועלת בעיקר דרך קולטנים ניקוטינים של הנוירוטרנסמיטר אצטילכולין⁵ והמאפיינים הממכרים שלו נובעים מהגירוי שלו לשחרור דופמין בגרעין האקומבנס⁶ בחלק של המוח המכונה המוח הקדמי הבסיסי שיוצר את החוויה הסובייקטיבית של הנאה (תגמול) המאפשרת יצירת התנהגות ממכרת⁷ כגון עישון בשרשרת.

ניקוטין הוא אגוניסט של קולטני אצטילכולין ניקוטיני (nACh) שהם יונוטרופיים (אגוניזם גורם לפתיחה של תעלות יונים מסוימות)⁸. מאמר זה לא יכלול קולטנים שנמצאו בצמתים עצביים-שריריים. אצטילכולין מייסר את שני סוגי הקולטנים לאצטילכולין: קולטנים ניקוטיניים ומוסקריניים שהם מטבוטרופיים (אגוניזם גורם לסדרת שלבים מטבוליים)⁹. החוזק והיעילות של חומרים תרופתיים על קולטנים הם רב-גורמיים, כולל זיקת קשירה, יכולת לגרום להשפעה אגוניסטית (כגון גרימת שעתוק גנים), השפעה על קולטן (חלק מהאגוניסטים עלולים לגרום להורדת ויסות הקולטן), ניתוק מהקולטן וכו'¹⁰. במקרה של ניקוטין, הוא נחשב בדרך כלל כאגוניסט לקולטן nACh חזק בינוני¹¹, מכיוון שלמרות הבדלי מבנה כימיים מסיביים בניקוטין ואצטילכולין, שתי המולקולות מכילות אזור עם קטיון חנקן (חנקן טעון חיובי), ואזור נוסף של מקבל קשרי מימן¹².

קולטן nACh מורכב מ-5 יחידות משנה פוליפפטידיות ומוטציות בתת יחידות שרשרת הפוליפפטיד הגורמות לאגוניזם מוגבל של קולטני nACh עלולות לגרום לפתולוגיות נוירולוגיות משתנות כמו אפילפסיה, פיגור שכלי וחסרים קוגניטיביים.¹³. במחלת אלצהיימר, קולטני nACh מווסתים¹⁴, הנוכחי מעשנים קשורים בסיכון מופחת של 60% למחלת פרקינסון¹⁵תרופות המגבירות אגוניזם nACh במוח משמשות לטיפול במחלת אלצהיימר¹⁶ (אגוניסטים של nACh מפותחים כיום לטיפול באלצהיימר¹⁷) והעובדה שניקוטין הוא משפר תפקוד קוגניטיבי במינונים נמוכים עד בינוניים¹⁸ מדגיש את החשיבות של אגוניזם קולטן nACh לתפקוד קוגניטיבי מיטבי.

החששות הבריאותיים העיקריים לגבי עישון הם סרטן ומחלות לב¹⁹. עם זאת, הסיכונים של עישון אינם חייבים להיות זהים לסיכונים של בליעת ניקוטין ללא טבק, כגון דרך אידוי של נוזל ניקוטין או לעיסת מסטיק ניקוטין. הרעילות הקרדיווסקולרית של צריכת ניקוטין נמוכה משמעותית מזו של עישון סיגריות²⁰. שימוש בניקוטין לטווח קצר וארוך יותר נוטה לא להאיץ שקיעת רובד עורקים²⁰ אבל עדיין עלול להוות סיכון בגלל ההשפעות של ניקוטין של כלי הדם²⁰. יתר על כן, נבדקה הגנוטוקסיות (ולכן מסרטנת) של ניקוטין. מבחנים מסוימים שמעריכים את הגנוטוקסיות של ניקוטין מראים קרצינוגניות פוטנציאלית באמצעות סטיות כרומוזומליות וחילופי כרומטידים אחים בריכוזי ניקוטין גבוהים רק פי 2 עד 3 מריכוזי ניקוטין בסרום של מעשן.²¹. עם זאת, מחקר על השפעות הניקוטין על לימפוציטים אנושיים לא הראה כל השפעה²¹ אבל זה עשוי להיות חריג בהתחשב בירידה בנזק ל-DNA הנגרם על ידי ניקוטין כאשר הוא מדגר יחד עם אנטגוניסט לקולטן nACh²¹ מה שמציע שסיבת עקה חמצונית על ידי ניקוטין עשויה להיות תלויה בהפעלה של קולטן nACh עצמו²¹.

שימוש ממושך בניקוטין עלול לגרום לחוסר רגישות של קולטני nACh²² כיוון שאצטילכולין אנדוגני יכול לעבור חילוף חומרים על ידי האנזים אצטילכולין אסטראז בעוד שניקוטין אינו יכול לעבור חילוף חומרים, ולכן מוביל לקשירה ממושכת של הקולטן²². בעכברים שנחשפו לאדים המכילים ניקוטין במשך 6 חודשים, תכולת הדופמין בקורטקס הקדמי (FC) גדלה באופן משמעותי בעוד שתכולת הדופמין בסטריאטום (STR) ירדה משמעותית.²³. לא הייתה השפעה משמעותית על ריכוזי הסרוטונין²³. גלוטמט (נוירוטרנסמיטר מעורר) גדל באופן מתון הן ב-FC והן ב-STR וב-GABA (נוירוטרנסמיטר מעכב ירד באופן מתון בשניהם²³. מכיוון ש-GABA מעכב את שחרור הדופמין בעוד גלוטמט משפר אותו²³, ההפעלה הדופמינרגית המשמעותית של המסלול המזולימבי²⁴ (קשור לתגמול והתנהגות²⁵) והשפעה משחררת של ניקוטין על אופיואידים אנדוגניים²⁶ עשוי להסביר את ההתמכרות הגבוהה של ניקוטין ופיתוח התנהגויות ממכרות. לבסוף, העלייה בהפעלת קולטן דופמין ו-nACh עשויה להסביר את השיפורים מניקוטין בתגובה מוטורית במבחנים של קשב ממוקד ומתמשך, וזיכרון זיהוי.²⁷.

***

הפניות:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. טיפול בניקוטין בהפרעות קוגניטיביות קלות. ניסוי פיילוט קליני כפול סמיות בן 6 חודשים. נוירולוגיה. 2012 בינואר 10; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. ו-Gould TJ., 2002. קולטני אצטילכולין עצביים ניקוטינים: מעורבות במחלת אלצהיימר וסכיזופרניה. ביקורות התנהגותיות וקוגניטיביות במדעי המוח. כרך: גיליון 1: 1, עמודים: 5-20 גיליון פורסם: 1 במרץ, 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [אינטרנט]. Bethesda (MD): הספרייה הלאומית לרפואה (ארה"ב), המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה; 2004-. סיכום תרכובת PubChem עבור CID 89594, ניקוטין; [מצוטט 2021 8 במאי]. זמין מ: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. היבטים ביולוגיים של הקשר בין עישון ודיכאון. Harv Rev Psychiatry. 2000 ספטמבר;8(3):99-110. PMID: 10973935. זמין באינטרנט ב https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). פרמקולוגיה של ניקוטין: התמכרות, מחלות הנגרמות מעישון ותרופות. סקירה שנתית של פרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. ניקוטין מערכתי ממריץ את שחרור הדופמין בגרעין האקומבנס: הערכה מחדש של תפקידם של קולטני N-methyl-D-aspartate באזור הטגמנטלי הגחוני. J Pharmacol Exp Ther. 2000 אוגוסט;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D. (2004). דופמין והתמכרות לסמים: חיבור הקליפה של גרעין האקומבנס. נוירופרמקולוגיה, 47 הספקה 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). קולטני אצטילכולין ניקוטין יונקים: ממבנה לתפקוד. סקירות פיזיולוגיות, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. צ'אנג ונוימן, 1980. קולטן אצטילכולין. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. זמין באינטרנט בכתובת https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor נגיש ב-07 במאי 2021.   

10. קלי א. ברג, וויליאם פ קלארק, הגיון בפרמקולוגיה: אגוניזם הפוך וסלקטיביות תפקודית, כתב העת הבינלאומי לנוירופסיכופארמקולוגיה, Volume 21, גיליון 10, אוקטובר 2018, דפים 962-977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, מהדורה בינלאומית Rang, Humphrey P.; דייל, מורין מ.; ריטר, ג'יימס מ.; פרח, רוד ג'יי; הנדרסון, גראם 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). מבנה ותפקוד ותפקוד קולטן של אצטילכולין ניקוטיני עצבי ותגובה לניקוטין. סקירה בינלאומית של נוירוביולוגיה, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. מוטציות קולטן לאצטילכולין ניקוטיני. בתוך: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., עורכים. המנגנונים הבסיסיים של האפילפסיה של ג'ספר [אינטרנט]. מהדורה רביעית. Bethesda (MD): המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה (ארה"ב); 4. זמין מ: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). מנגנון פעולה ייחודי של תרופות לאלצהיימר על קולטני אצטילכולין ניקוטין במוח וקולטני NMDA. מדעי חיים, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., ואח' 2020. עישון טבק והסיכון למחלת פרקינסון. מעקב של 65 שנים של 30,000 רופאים בריטים גברים. נוירולוגיה. כרך א. 94 לא. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). מחלת אלצהיימר: מיקוד למערכת הכולינרגית. נוירו-פרמקולוגיה נוכחית, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) פיתוח אגוניסטים ניקוטינים לטיפול במחלת אלצהיימר. בתוך: Giacobini E., Becker RE (eds) Alzheimer Disease. התקדמות בטיפול במחלת אלצהיימר. בירקאוזר בוסטון. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). השפעות קוגניטיביות של ניקוטין: התקדמות אחרונה. נוירו-פרמקולוגיה נוכחית, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. השפעות בריאותיות של עישון סיגריות. זמין באינטרנט ב https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm נגיש ב-07 במאי 2021.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). רעילות קרדיווסקולרית של ניקוטין: השלכות על שימוש בסיגריות אלקטרוניות. מגמות ברפואת לב וכלי דם, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). ניקוטין: קרצינוגניות והשפעות על תגובה לטיפול בסרטן - סקירה. גבולות באונקולוגיה, 5 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). מבנה ותפקוד ותפקוד קולטן של אצטילכולין ניקוטיני עצבי ותגובה לניקוטין. סקירה בינלאומית של נוירוביולוגיה, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., ואח' 2019. השפעות של שאיפה כרונית של אדי סיגריה אלקטרונית המכילים ניקוטין על נוירוטרנסמיטורים בקורטקס הקדמי ובסטריאטום של עכברי C57BL/6. חֲזִית. Pharmacol., 12 באוגוסט 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). הפעלת דופמין מזולימבית - המפתח לחיזוק ניקוטין?. סימפוזיון קרן Ciba, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. נתיב Mesolimbic. זמין באינטרנט ב https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway נגיש ב-07 במאי 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. and Neff N., 2011. ניקוטין ואופיואידים אנדוגניים: ראיות נוירוכימיות ופרמקולוגיות. נוירופרמקולוגיה. כרך 60, גיליונות 7–8, יוני 2011, עמודים 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. השפעת ניקוטין על הפעלת המוח במהלך ביצוע משימת זיכרון עבודה. הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים אפריל 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***