אנדרוגנים כגון טסטוסטרון נתפסים בדרך כלל כיוצרים תוקפנות, אימפולסיביות והתנהגויות אנטי-חברתיות. עם זאת, אנדרוגנים משפיעים על התנהגות בצורה מורכבת הכוללת קידום התנהגויות פרו ואנטי-חברתיות, עם מגמה התנהגותית להגברת המעמד החברתי1. במחקר שבדק את ההשפעה החריפה של טסטוסטרון על התנהגות, קבוצת הטסטוסטרון הייתה בעלת סבירות גבוהה יותר לתגמל בנדיבות הצעות טובות שנתפסו במבחן, ובמקביל להיות קשוחה יותר בהענשת הצעות רעות.1. יתר על כן, לא ידוע כי ישנן עדויות המצביעות על ירידה באנדרוגנים בסרום, כגון התקדמות הגיל, הם גורם סיכון מרכזי למחלות נוירודגנרטיביות, וכי ההשפעה של וריאנט ε4 של הגן ApoE בעכברים (המפחיתה את הזיכרון והלמידה המרחבית) נמנע על ידי מתן אנדרוגנים2.
אנדרוגנים הם הורמונים סטרואידים אשר מייסרים את הקולטן הגרעיני לאנדרוגן וגורמים לשעתוק של גנים הגורמים להתפתחות מאפיינים מיניים משניים גבריים3. אנדרוגנים נוצרים באופן אנדוגני באמצעות סטרואידגנזה שהוא תהליך רב-שלבי הממיר כולסטרול להורמונים סטרואידים שונים4. ההורמונים הסטרואידים האנדוגניים הבולטים עם אגוניזם משמעותי של הקולטן לאנדרוגן הם טסטוסטרון והמטבוליט שלו דיהידרוטסטוסטרון3. אנדרוגנים אנדוגניים אחרים נחשבים לאגוניסטים חלשים ולעתים קרובות הם מבשרים לסטרואידגנזה של טסטוסטרון. טסטוסטרון הוא מצע לאנזים ארומטאז, בשונה מדיהידרוטסטוסטרון הנחשב לאנדרוגן "טהור", שדרכו הוא עובר חילוף חומרים לאסטרוגן החזק אסטרדיול5, אז מאמר זה ינסה להבדיל בין ההשפעות האנדרוגניות על היונק מוֹחַ מאותת אסטרוגני עקיף מחילוף החומרים של טסטוסטרון.
לאסטרדיול ידוע כבעל השפעות נוירו-פרוקטטיביות ונחקר כטיפול עבור אלצהיימרהמחלה, אך גם נקבע כי האיתות האנדרוגני של אנדרוגנים בריכוזים פיזיולוגיים (ללא חילוף חומרים לאסטרוגנים) הוא גם מגן עצבי6. אפקט אפופטוטי המושרה בנוירונים אנושיים מתורבתים מופחת בתרבית משותפת עם טסטוסטרון ומעכבי ארומטאז, וגם בתרבית משותפת עם האנדרוגן מיבולרון הבלתי ניתן לארומטיות.6, מה שמרמז על חילוף החומרים של טסטוסטרון לאסטרדיול אינו הכרחי בשל ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות שלו. יתר על כן, כאשר טסטוסטרון מתרבות יחד עם אנטיאנדרוגן (פלוטמיד), אין לו עוד השפעות הגנה על נוירונים אנושיים6 המצביע על כך שאיתות אנדרוגנית עשויה להגן על עצבים.
Administration of high dose (5mg/kg equating to 400mg in an 80kg adult man) androgens (including testosterone propionate and an unspecified ester of dihydrotestosterone) in rats decreases dopamine in the hypothalamus and amygdala, without affecting norepinephrine and serotonin, and with no noted effect on other מוֹחַ אזורים7. יתר על כן, אנדרוגנים משפיעים על התנהגות על ידי השפעה על המערכת מזוקורטיקולימבית8. המערכת המזוקורטיקולימבית מעורבת בלימוד תגמול (ולכן התמכרות), ולכן משפיעה על ההתנהגות9.
מתן טסטוסטרון לגרעין המאגר של חולדות גורם להתניה למיקום עקב קשר בין המיקום לתגמול (בהשוואה, זו גם השפעה של תרופות המשחררות דופמין)8. תגובה זו לאנדרוגנים מתבטלת כאשר דופמין D1 וD2 אנטגוניסט קולטן מנוהל במקביל8, המצביע על השפעתו של טסטוסטרון על איתות דופמין. אפרוחים זכרים צעירים קיבלו טסטוסטרון ניקרו גרגירים בצבע מוכר והיו להם יותר בן זוג שחיפשו התמדה בניגוד לאפרוחים שטופלו בפלסבו, שהראו יותר גמישות בהתנהגות8. נראה כי טסטוסטרון מעכב את היכולת לשנות אסטרטגיית תגובה כאשר הוא אינו יעיל, נתמך על ידי ההשפעה הפחתת ההתמדה של טיפול אנטי-אנדרוגן בגוזלים8.
לחולדות שעברו גונדקטומי היה פחות התמדה במשימות התניה אופרנטיות והראו חוסר בזיכרון העבודה בהשוואה לחולדות שעברו גונדקטום שטופלו בטסטוסטרון8. יתר על כן, הפחתה משמעותית של אגוניזם קולטן אנדרוגנים כגון באמצעות אנטיאנדרוגנים גורמת להפחתה בתפקוד הניהולי, בשליטה קוגניטיבית, בקשב וביכולת החזותית-מרחבית, עם הפחתה במקביל בחומר האפור באזורים של קליפת המוח הקדם-מצחית.8. צפיפות עמוד השדרה הדנדריטי מוגברת במערכת הלימבית של חולדות שטופלו במינונים גבוהים של טסטוסטרון. בקורטקס הפרה-פרונטלי המדיאלי, דיהידרוטסטוסטרון מגביר את היווצרות עמוד השדרה הדנדריטי8, מה שמרמז על החשיבות לאנדרוגנים ב- מוֹחַ.
***
הפניות:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. טסטוסטרון גורם להתנהגויות פרו ואנטי-חברתיות Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). אנדרוגנים בבריאות ומחלות: סקירה כללית. הורמונים ו התנהגות, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- תקליטן הנדלסמן. אנדרוגן פיזיולוגיה, פרמקולוגיה, שימוש ושימוש לרעה. [עודכן ב-2020 באוקטובר 5]. בתוך: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., עורכים. Endotext [אינטרנט]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. זמין מ: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- אנציקלופדיה למדעי המוח, 2009. Steroidogenesis. זמין באינטרנט ב https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- סינתזה של תרופות רבי מכר, 2016. ארומטאז. זמין באינטרנט ב https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. הגנה עצבית בתיווך טסטוסטרון דרך הקולטן לאנדרוגן בנוירונים ראשוניים אנושיים. J Neurochem. 2001 יוני;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. פעולה של סטרואידים אנדרוגנים על נוירוטרנסמיטורים במוח בחולדות. נוירואנדוקרינולוגיה. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- טוביאנסקי ד', וואלין-מילר ק. ואח' 2018. ויסות אנדרוגן של המערכת מזוקורטיקולימבית ותפקוד ניהולי. חֲזִית. Endocrinol., 05 ביוני 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- הנציבות האירופית 2019. CORDIS EU Research Results – Mesocorticolimbic System: אנטומיה תפקודית, פלסטיות סינפטית מעוררת תרופות ומתאמים התנהגותיים של עיכוב סינפטי. זמין באינטרנט ב https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
