Selegiline הוא מעכב מונואמין אוקסידאז (MAO) B בלתי הפיך1. מונואמין נוירוטרנסמיטורים, כגון סרוטונין, דופמין ונוראפינפרין, הן נגזרות של חומצות אמינו2. האנזים מונואמין אוקסידאז A (MAO A) מחמצן (מפרק) בעיקר סרוטונין ונוראפינפרין במוח, בעוד מונואמין אוקסידאז B (MAO B) מחמצן בעיקר פנילאתילאמין, מתיל היסטמין וטריפמין3. MAO A ו-B מפרקים שניהם דופמין וטירמין3. עיכוב MAOs מגביר את כמויות הנוירוטרנסמיטורים של מונואמין במוח על ידי מניעת פירוקם3. מעכבי MAO (MAOIs) יכולים להיות סלקטיביים לגרסה A או B של האנזים במינונים נמוכים אך נוטים לאבד סלקטיביות ל-MAO ספציפי במינונים גבוהים יותר3. יתר על כן, MAOIs יכולים להיקשר ל-MAO באופן הפיך או בלתי הפיך כדי לעכב את פעולת האנזים4, כשהאחרון נוטה להיות חזק יותר.
MAOI הצטמצמו בשימוש עם הזמן עקב פיתוח תרופות המכוונות באופן סלקטיבי לנוירוטרנסמיטורים שונים, שכן MAOIs יכולים לגרום לטירמין מוגבר עקב עיכוב פירוקו, ומשבר יתר לחץ דם הנגרם על ידי טיראמין יכול להתרחש5. בשל סיכון זה, יש צורך במעקב צמוד אחר תזונתו של המטופל למזונות עשירים בטירמין, דבר שאינו נוח, ואינטראקציות רבות בין תרופתיות יכולות להתרחש כאשר משתמשים ב-MAOI עם תרופה אחרת המשפיעה על רמות הנוירוטרנסמיטר שעלולות להיות מסוכנות כמו במקרים של מאוד סרוטונין גבוה, או תסמונת סרוטונין6.
סלגילין הוא תגלית ישנה, וסונתזה לראשונה ב-19621. זה מכוון באופן סלקטיבי ל-MAO B במינונים נמוכים, וגם לא נראה כמגביר באופן מסוכן את רמות הטירמין הגורם יתר לחץ דם בעת בליעה משותפת עם מזונות עשירים בטירמין; במקום זאת, זה בדרך כלל מפחית את לחץ הדם1. יתר על כן, הוא אינו רעיל לכבד ונראה כמגדיל את תוחלת החיים ב מחלת פרקינסון חולים (PD).1. במחקר, זה עיכב את הצורך ב-levodopa ב-PD בכ-9 חודשים בהשוואה לטוקופרול נוגד חמצון, כנראה בגלל השפעות הגברת הדופמין של התרופה כפי שניתן לראות במוח שלאחר המוות של חולי סלגילין עם רמות דופמין גבוהות.1. בנוסף, סלגילין כשלעצמו מפחית מתח חמצוני הפועל כחומר הגנה עצבי עם פעילות נוירוטרופית ואנטי אפופטוטית1.
סלגילין גם משפר תפקודים מוטוריים, תפקודי זיכרון ואינטליגנציה בחולי PD7. בילדים עם הפרעת קשב וריכוז (ADHD), סלגילין הפחית את תסמיני הפרעת קשב וריכוז על ידי שיפור התנהגות, תשומת לב ולמידה של מידע חדש ללא תופעות לוואי.8. אצל מתבגרים הסובלים מדיכאון, נצפתה ירידה משמעותית בתסמיני דיכאון באמצעות מתן טרנסדרמלי של סלגילין9. בשימוש לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי (MDD), במקום לגרום לתופעות לוואי מיניות כמו נוגדי דיכאון מודרניים המגבירים את החשיפה לסרוטונין10, לסלגילין הייתה השפעה חיובית על העלאת ציונים ברוב מבחני התפקוד המיני11 כנראה בגלל ההשפעות הדופמינרגיות שלו.
מעכבי MAO-B כגון סלגילין ורסאגילין נוטים להאט את קצב ההתקדמות של מחלות ניווניות.1, ושניהם נוטים להיות בעלי יעילות דומה בטיפול ב-PD12. עם זאת, במודל של עכברים, סלגילין השפיע על השפעות נוגדות דיכאון שלא כמו ראסגילין גם כאשר שתי התרופות הותאמו למינון לעיכוב MAO13, מה שמציע אפילו יתרונות שאינם קשורים לעיכוב MAO של selegiline. סלגילין גם הגביר את הפלסטיות הסינפטית בקליפת המוח הקדם-מצחית המדיאלית של עכברים עם PD מחקה13, פוטנציאלית בשל ההשפעה החיובית שנצפתה של התרופה על גורמים נוירוטרופיים כגון גורם גדילה עצבי, גורם נוירוטרופי שמקורו במוח וגורם נוירוטרופי שמקורו בתאי גליה14. לבסוף, ניתן להבדיל בין סלגילין כ-MAOI ייחודי בשל המטבוליטים המעניינים שלו הכוללים דמויי l-אמפטמין ו-l-מתאמפטמין.15, מה שעשוי לתרום להשפעות הייחודיות של selegiline. למרות מטבוליטים אלו, הוצע שימוש לטיפול בהתעללות פסיכוסטימולנטית והפסקת עישון, מכיוון שמאמינים כי לסלגילין יש פוטנציאל התעללות נמוך בסביבה קלינית15.
***
הפניות:
- Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). סלגילין: מולקולה בעלת פוטנציאל חדשני. כתב עת לשידור עצבי (וינה, אוסטריה: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0
- Science Direct 2021. מונואמין. זמין באינטרנט ב https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine
- Sub Laban T, Saadabadi A. מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI) [עדכון 2020 באוגוסט 22]. בתוך: StatPearls [אינטרנט]. Treasure Island (FL): הוצאת StatPearls; 2021 ינואר-. זמין מ: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/
- רודורפר MV. מעכבי מונואמין אוקסידאז: הפיך ובלתי הפיך. פסיכופרמקול בול. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. זמין באינטרנט ב https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/
- Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). משבר יתר לחץ דם וגבינה. כתב עת הודי לפסיכיאטריה, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910
- Science Direct 2021. מעכב מונואמין אוקסידאז. זמין באינטרנט ב https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor
- Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. השפעת סלגילין על תפקודים קוגניטיביים במחלת פרקינסון. J Assoc Physicians הודו. 1999 אוגוסט;47(8):784-6. PMID: 10778622. זמין באינטרנט ב https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/
- רובינשטיין S, מאלון MA, Roberts W, Logan WJ. מחקר מבוקר פלצבו שבחן את ההשפעות של סלגילין בילדים עם הפרעת קשב וריכוז. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 אוגוסט;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404 PMID: 16958566.
- DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). מחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו של מערכת הטרנס-דרמלית של סלגילין אצל מתבגרים מדוכאים. כתב עת לפסיכופרמקולוגיה של ילדים ומתבגרים, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138
- Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). הפרעה בתפקוד המיני במעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI) ופתרונות פוטנציאליים: סקירת ספרות נרטיבית. הקלנאית לבריאות הנפש, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191
- Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. תסמינים של הפרעות בתפקוד המיני בחולים שטופלו בהפרעת דיכאון מג'ורי: מטה-אנליזה המשווה בין מערכת טרנס-דרמלית של סלגילין לבין פלצבו באמצעות סולם דירוג חולים. J Clin פסיכיאטריה. 2007 Dec;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016.
- פרץ, ג., שגב, ח., רוזני, ו., גורביץ', ט., אל-עד, ב., צמיר, ג', וגלעדי, נ. (2016). השוואה בין טיפולי סלגילין ורסאג'ילין במחלת פרקינסון: מחקר אמיתי. נוירופרמקולוגיה קלינית, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167
- Okano M.,Takahata K., Sugimoto J and Muraoka S. 2019. Selegiline משחזר פלסטיות סינפטית בקליפת המוח הקדם-מצחית המדיאלית ומשפר התנהגות דמוית דיכאון מקבילה במודל עכבר של מחלת פרקינסון. חֲזִית. התנהג. Neurosci., 02 באוגוסט 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176
- Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegiline ו-desmethylselegiline מעוררים סינתזה של NGF, BDNF ו-GDNF באסטרוציטים של עכברים מתורבתים. Biochem Biophys Res Commun. 2000 בדצמבר 29;279(3):751-5. דוי: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424.
- Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). השוואה של התנהגות חיפוש סמים המתקיימת על ידי D-amhetamine, L-deprenyl (selegiline) ו-D-deprenyl תחת לוח זמנים מסדר שני בקופי סנאי. הפסיכו, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7
***
