שימוש פוטנציאלי עבור תרופות חדשות המכוונות ל-GABA בהפרעת שימוש באלכוהול

שימוש ב-GABA_B (GABA type B) אגוניסט, ADX71441, בניסויים פרה-קליניים גרם להפחתה משמעותית בצריכת אלכוהול. התרופה הפחיתה בצורה חזקה את המוטיבציה לשתות והתנהגויות של חיפוש אלכוהול.

Gamma-aminobutyric acid (GABA) היא הנוירוטרנסמיטור המעכב העיקרי¹. GABA הוא אחד מהנוירוטרנסמיטורים שהאות שלו מושפע מאלכוהול² וזה חשוב לביטוי ההשפעות הפיזיולוגיות של האלכוהול. חקירה אחרונה לתוך רומן GABA_B מאפנן אלוסטרי חיובי לקולטן (GABA type B) (מולקולה הנקשרת לאזור על קולטן מחוץ לאתר הפעיל כדי להגביר את יכולתן של מולקולות להיקשר לקולטן ולכן הגברת ההפעלה של הקולטן) מראה יתרונות מבטיחים בטיפול כּוֹהֶל הפרעת שימוש¹.

ה-GABA מסוג A (GABA_Aקולטן ) מעורב גם בהשפעות של אלכוהול על מערכת העצבים המרכזית (CNS) שכן אתנול מגביר את פעולת ה-GABA ב-GABA_A קולטנים³. זה נתמך על ידי הממצא שהבנזודיאזפין, פלומזניל, שהוא מאפנן אלוסטרי שלילי של ה-GABA_A קולטן (מולקולה הנקשרת לאזור בקולטן מחוץ לאתר הפעיל כדי להפחית את יכולתן של מולקולות להיקשר לקולטן ולכן מפחיתה את ההפעלה של הקולטן), הופכת את ההשפעות המשכרות של אתנול³. יתר על כן, פלומזניל גם מסיר את העלייה בתוקפנות והישנוניות שחווית אלכוהול³ מראה כי ה-GABA_A הקולטן גם מעורב מאוד בהשפעות הפיזיולוגיות של אלכוהול ומהווה יעד יעיל לחסימת שינויים התנהגותיים הנגרמים על-ידי אתנול.

תפקיד ה-GABA_B גם קולטן בשימוש באלכוהול נחקר, ו-GABA_B אגוניסט קולטן בקלופן אושר כטיפול בהפרעת שימוש באלכוהול ב צרפת¹. גאבא_B אגוניסטים לקולטן גורמים להשפעות נוגדות פרכוסים וחרדה, ובקלופן משמש לטיפול בספסטיות¹. בקלופן מפחית את המוטיבציה של מכרסמים לתת בעצמו סמים ממכרים, ככל הנראה בשל השפעתו הנצפית של הפחתת שחרור דופמין המושרה על ידי מורפיום, קוקאין וניקוטין בגרעין האקומבנס.¹ שבו שחרור דופמין גורם לחיזוק התנהגויות ממכרות⁴. עם זאת, למרות ה-GABA_B יכולתו של אגוניסט בקלופן לסייע בטיפול בהפרעת שימוש באלכוהול¹, לבקלופן יש תופעות לוואי שונות כגון הרגעה ופיתוח סובלנות המצביעות על כך ש-GABA_B מאפננים אלוסטריים חיוביים לקולטן (PAMs) עשויים לזכות בניסויים כדי לחפש תרופה עם אינדקס טיפולי טוב יותר¹.

רומן גאבא_B PAM, ADX71441, בניסויים במכרסמים גרמו להפחתה משמעותית בצריכת אלכוהול (עד 65% עם המינון הגבוה ביותר של 200 מ"ג/ק"ג)¹. התרופה הפחיתה בצורה חזקה את המוטיבציה לשתות והתנהגויות של חיפוש אלכוהול¹, המצביע על עיכוב של תגובת דופמין הנגרמת על ידי אלכוהול ולכן התמכרות מופחתת. ADX71441 גם גרם להפחתה משמעותית בחיפוש אחר אלכוהול שנגרם מסביבות מנבאות אלכוהול וחשיפה ללחץ, מה שמצביע על שימוש טיפולי במניעת הישנות הפרעת שימוש באלכוהול שכן יותר מ-50% מהחולים חוזרים תוך 3 חודשים בלבד¹. מחקרים פרה-קליניים מצביעים על העליונות של GABA_B PAMs מבחינת יעילות לתופעות לוואי. זה מחייב מחקר ובדיקות נוספות כדי להביא תרופות חדשות לטיפול בהפרעת שימוש באלכוהול¹ , ובכך להפחית את השימוש לרעה באלכוהול שגורם לנטל עצום על הבריאות והרווחה הכלכלית בכל רחבי העולם.

***

הפניות:  

1. אריק אוג'יר, ההתקדמות האחרונה בפוטנציאל של מודולטורים אלוסטריים חיוביים של ה-GABA_B רצפטור לטיפול בהפרעת שימוש באלכוהול, אלכוהול ואלכוהוליזם, כרך 56, גיליון 2, מרץ 2021, עמודים 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). נוירוטרנסמיטורים באלכוהוליזם: סקירה של מחקרים נוירוביולוגיים וגנטיים. כתב העת ההודי לגנטיקה אנושית, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. דייויס מ' (2003). תפקידם של קולטני GABAA בתיווך השפעות האלכוהול במערכת העצבים המרכזית. כתב עת לפסיכיאטריה מדעי המוח: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. זמין ב https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***