מספר מחקרים מצביעים על כך שהפעלה של דלקת דלקת NLRP3 אחראית לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה ו/או פגיעה בריאותית חריפה (ARDS/ALI) הנראית בחולי COVID-19 חולים קשים, אשר גורמות לרוב למוות עקב אי ספיקת איברים מרובה. זה מצביע על כך ש-NLRP3 עשוי לשחק תפקיד משמעותי מאוד במהלך הקליני. לפיכך, יש צורך דחוף להעמיד השערה זו למבחן לבחינת NLRP3 כיעד סמים אפשרי להילחם ב-COVID-19.
מחלת COVID-19 עשתה הרס ברחבי העולם והשפיעה על מיליוני חייהם ושיבשה את כל הכלכלה העולמית. חוקרים בכמה מדינות פועלים נגד הזמן כדי למצוא תרופה למלחמה ב-COVID-19 כדי שאנשים יוכלו להירפא במהירות ולהחזיר את הנורמליות. האסטרטגיות העיקריות המנוצלות כיום כוללות פיתוח תרופות חדשות ושימוש מחדש בתרופות קיימות1,2 המבוססים על מטרות התרופה שזוהו על ידי מחקר אינטראקציות מארח נגיפי, מיקוד לחלבונים ויראליים כדי לעצור את ההתרבות הנגיפית ופיתוח חיסונים. הבן את הפתולוגיה של מחלת COVID-19 בפירוט רב יותר על ידי הבנת מנגנון הפעולה שלה, יכול להוביל לזיהוי מטרות תרופות חדשות שניתן להשתמש בהן לפיתוח חדשות ולשימוש מחדש של קיימים תרופות נגד מטרות אלו.
בעוד שרוב (~80%) מהחולים במחלת COVID-19 מפתחים חום קל, שיעול, חווים כאבי שרירים ומתאוששים בטווח של 14-38 ימים, רובם בחומרה חולים ואלה שאינם מחלימים מפתחים תסמונת מצוקה נשימתית חריפה ו/או פגיעה ריאתית חריפה (ARDS/ALI), המובילה לאי ספיקת איברים מרובה הגורמת למוות3. סערת ציטוקינים הייתה מעורבת בפיתוח של ARDS/ALI4. סערת ציטוקינים זו מופעלת אולי על ידי הפעלה של NLRP3 inflammasome (קומפלקס חלבון מולטימרי המתחיל תגובות דלקתיות עם הפעלה על ידי גירויים שונים5) על ידי חלבוני SARS-CoV-26-9 מה שמצביע על NLRP3 כמרכיב פתופיזיולוגי עיקרי בפיתוח ARDS/ALI10-14, שמוביל לאי ספיקת נשימה בחולים.
NLRP3 ממלא תפקיד חשוב במערכת החיסון המולדת. במצב פיזיולוגי תקין, NLRP3 קיים במצב לא פעיל הקשור לחלבונים ספציפיים בציטופלזמה. עם הפעלה על ידי גירויים, הוא מעורר תגובות דלקתיות שבסופו של דבר גורמות למוות של תאים נגועים אשר מתפנים מהמערכת, ו-NLRP3 חוזר למצבו הלא פעיל. NLRP3 inflammasome תורם גם להפעלת טסיות דם, צבירה ויצירת פקקת במבחנה15. עם זאת, במצב פתופיזיולוגי כמו זיהום ב-COVID-19, הפעלה לא מווסתת של NLRP3 מתרחשת הגורמת לסערת ציטוקינים. שחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים גורם לחדירה של alveoli לריאות המוביל לדלקת ריאתית פולמיננטית ולכשל נשימתי שלאחר מכן, אך גם עלול לגרום לפקקת על ידי קרע של פלאק בכלי דם עקב דלקת. דלקת בשריר הלב הייתה בחלק ניכר מהחולים המאושפזים עם COVID-1916.
בנוסף, הוכח כי דלקת NLRP3, לאחר גירוי ספציפי, משתתף בפתוגנזה של אי פוריות גברית באמצעות השראת ציטוקינים דלקתיים בתאי סרטולי17.
לכן, לאור התפקידים שהוזכרו לעיל, נראה כי NLRP3 inflammasome משחק תפקיד משמעותי מאוד במהלך הקליני של חולי COVID-19 חולים קשות. לפיכך, יש צורך דחוף להעמיד השערה זו למבחן לבחינת ה-NLRP3 inflammasome כיעד תרופתי למאבק ב-COVID-19. השערה זו נבחנת על ידי מדענים יוונים שתכננו מחקר ניסוי קליני אקראי בשם GRECCO-19 כדי לחקור השפעות מעכבות של קולכיצין על דלקת NLRP318.
בנוסף, מחקרים על תפקידי NLRP3 inflammasome יספקו גם תובנות נוספות לגבי הפתולוגיה וההתקדמות של מחלת COVID-19. זה יעזור לרופאים לנהל טוב יותר חולים, במיוחד אלה עם מחלות נלוות כמו מחלות לב וכלי דם וחולים קשישים. בחולים קשישים, הפגמים הקשורים לגיל בתאי T ו-B גורמים לביטוי מוגבר של ציטוקינים, מה שמוביל לתגובות פרו-דלקתיות ממושכות יותר, שעלולות להוביל לתוצאה קלינית גרועה.16.
***
הפניות:
1. Soni R., 2020. גישה חדשנית ל'ייעוד מחדש' של תרופות קיימות ל-COVID-19. אירופאי מדעי. פורסם ב-07 במאי 2020. זמין באינטרנט ב https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ נגיש ב-08 במאי 2020.
2. Soni R., 2020. Vaccines for COVID-19: Race Against Time. אירופאי מדעי. פורסם ב-14 באפריל 2020. זמין באינטרנט בכתובת https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ נגיש ב-07 במאי 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. עדכון על המאפיינים האפידמיולוגיים של דלקת ריאות של וירוס קורונה (COVID-19). כתב העת הסיני לאפידמיולוגיה, 2020,41: פרסום מקוון מראש. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. פתוגנזה של סערת ציטוקינים ופתוגנזה של מחלת אלח דם. סמינרים באימונופתולוגיה. 2017 יולי;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. התקדמות אחרונה במנגנונים של הפעלת NLRP3 inflammasome ומעכביו. מוות ומחלות תאים 10, מאמר מספר:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. תסמונת נשימה חריפה חמורה חלבון קורונה E מעביר יוני סידן ומפעיל את הדלקת NLRP3. Virology, 485 (2015), עמ' 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b מפעיל מסלולי מתח תוך תאי ומפעיל דלקות NLRP3. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) עמ'. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. חלבון קורונה ORF3a של תסמונת נשימה חריפה חמורה מפעיל את הדלקת NLRP3 על ידי קידום Ubiquitination תלוי TRAF3 של ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), עמ' 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Viroporin 3a מפעיל את ה-NLRP3 Inflammasome. Frontier Microbiology, 10 (ינואר) (2019), עמ'. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. תפקיד קריטי ל-NLRP3 Inflammasome במהלך פגיעה ריאות חריפה. J Immunol, 192 (12) (2014), עמ' 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. רגולציה של ה-NLRP3 inflammasome ומקרופאג pyroptosis על ידי מסלול האיתות p38 MAPK במודל עכבר של פגיעה ריאות חריפה. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), עמ' 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. ה-NLRP3 inflammasome נדרש להתפתחות של היפוקסמיה בפגיעה ריאות חריפה של LPS/אוורור מכאני. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), עמ' 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. ציטוקינים המווסתים על ידי Inflammasome הם מתווכים קריטיים של פגיעה ריאות חריפה. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), עמ' 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. האקדמיה הבולגרית למדעים 2020. חדשות - עדויות קליניות חדשות מאשרות את ההשערה של מדענים מ-BAS לתפקיד של NLRP3 inflammasome בפתוגנזה של סיבוכים ב-COVID-19. פורסם ב-29 באפריל 2020. זמין באינטרנט ב http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ נגיש ב-06 במאי 2020.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 מווסת טסיות אינטגרין ΑIIbβ3 Outside- InSignaling, Hemostasis ו-Trombosis עורקי. Haematologica ספטמבר 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. קורס קליני וגורמי סיכון לתמותה של מאושפזים מבוגרים עם COVID-19 בווהאן, סין: מחקר עוקבה רטרוספקטיבי. Lancet (מרץ 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. לתאי סרטולי יש דלקת NALP3 פונקציונלית שיכולה לווסת אוטופגיה וייצור ציטוקינים. Nature Scientific Reports כרך 6, מספר מאמר: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. המחקר היווני בהשפעות קולכיצין במניעת סיבוכי COVID-19 (מחקר GRECCO-19): נימוק ותכנון מחקר. מזהה ClinicalTrials.gov: NCT04326790. כתב העת Hellenic Journal of Cardiology (בעיתונות). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
