חוקרים בנו ספריית עגינה וירטואלית גדולה שתסייע בגילוי מהיר של תרופות ותרופות חדשות
כדי לפתח תרופות ותרופות חדשות למחלות, דרך אפשרית היא 'מסנן' מספר רב של מולקולות טיפוליות ויצירת 'לידים'. גילוי סמים הוא תהליך ארוך ומאתגר. כדי להאיץ את תהליך גילוי תרופה חדשה, חברות תרופות משתמשות בדרך כלל במבני ליבה (הנקראים פיגומים) של מולקולות דמויות תרופה ידועות כבר, שכן חקירת מולקולה חדשה היא מפרכת ויקרה.
גישת גילוי תרופות מבוססת מבנה
מודלים חישוביים ואחריו וירטואלי או סיליקו docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug תגלית and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based עיצוב תרופות. תוכנות רבות כמו AutoDock ו-DOCK זמינות שיכולות לבצע עגינה באופן אוטונומי במערכות מחשב בעלות תצורה גבוהה. המבנה המקרו-מולקולרי התלת-ממדי של קולטן המטרה נלקח משיטת ניסוי כמו קריסטלוגרפיה של קרני רנטגן או דרך סיליקו דוגמנות הומולוגיה. ZINC הוא מסד נתונים זמין חופשי בקוד פתוח של 230 מיליון תרכובות זמינות מסחרית בפורמט תלת מימד שניתן להורדה, אשר ניתן להשתמש בו לעגינה מולקולרית ולהקרנה וירטואלית לאחר עגינה, ניתן לנתח מולקולות באופן ויזואלי על מידת התאמתן לחלבון הקולטן. ניתוח זה כולל את אנרגיות הקישור המחושבות שלהם ואת הקונפורמציות התלת-ממדיות שלהם. האינטראקציה בין תרכובת לחלבון מטרה יכולה לספק מידע על התכונות הפרמקולוגיות של אותה מולקולה. מודלים חישוביים ועגינה מספקים הזדמנות לסנן מספר רב של מולקולות לפני המעבר למעבדה רטובה, ולצמצם משאבים מכיוון שנדרש להגדיר תשתית חישובית חד פעמית בלבד.
Building and utilizing a large library for in silico docking
במחקר חדש שפורסם ב טבע חוקרים ניתחו עגינה וירטואלית מבוססת מבנה של ספרייה המכילה 170 מיליון מולקולות מדהים. ספרייה זו מבוססת על מחקר קודם שהשתמש בשיטת עגינה מבוססת מבנה וירטואלית כדי להבין את ההשפעות של תרופה אנטי פסיכוטית ושל עגינה של LSD לקולטנים המתאימים להם. מחקר זה עזר לתכנן בהצלחה משכך כאבים שיכול לקשור באופן סלקטיבי משכך כאבים פחות תופעות הלוואי של מורפיום.
ידוע על קיומן של מיליוני מולקולות דמויות תרופות מגוונות, אך הן אינן נגישות בשל המגבלות העומדות בפני בניית ספריות מולקולריות. טכניקת עגינה וירטואלית יכולה להראות תוצאות חיוביות שגויות הנקראות 'פתיחות' אשר עשויות להיות מעוגנות היטב סיליקו אבל הם לא יוכלו להשיג תוצאה דומה בבדיקות מעבדה ועשויים להיות לא פעילים ביולוגית. כדי להתגבר על תרחיש זה, החוקרים התמקדו במולקולות שהיו מ-130 תגובות כימיות מאופיינות היטב והבינו אותן על ידי שימוש ב-70,000 אבני בניין כימיות שונות. הספרייה מגוונת מאוד שכן היא מייצגת 10.7 מיליון פיגומים שלא היו חלק מאף ספרייה אחרת. תרכובות אלו הודמו במחשב והדבר תרם לצמיחת הספרייה והגביל את נוכחותם של פתיונות.
חוקרים ביצעו ניסויי עגינה באמצעות מבני גבישי רנטגן של שני קולטנים, תחילה קולטן דופמין D4 - חלבון חשוב השייך למשפחת הקולטנים הצמודים לחלבוני G אשר מבצע פעולות של דופמין - שליח כימי במוח. הקולטן D4 נחשב למלא תפקיד מרכזי בקוגניציה ותפקודים אחרים של המוח אשר מושפעים במהלך מחלת נפש. שנית, הם ביצעו עגינה על אנזים AmpC שהוא גורם מוביל לעמידות של אנטיביוטיקה מסויימת וקשה לחסום. 549 המולקולות המובילות מהעגינה של קולטן D4 ו-44 המובילות מהאנזים AmpC נכללו ברשימה הקצרה, סונתזו ונבדקו במעבדה. התוצאות הצביעו על כך שמספר מולקולות נקשרות בצורה חזקה וספציפית לקולטן D4 (ולא לקולטני D2 ו-D3 הקשורים קשר הדוק ל-D4). מולקולה אחת, קושר חזק של אנזים AmpC, לא הייתה ידועה עד כה. תוצאות עגינה הצביעו על תוצאות בדיקה ב-bioassay.
הספרייה המשמשת במחקר הנוכחי היא גדולה ומגוונת ולכן התוצאות היו חזקות וברורות המאשרות כי עגינה וירטואלית עם ספריות גדולות יכולה לחזות טוב יותר ובכך לעלות על מספר מחקרים באמצעות ספריות קטנות יותר. התרכובות המשמשות במחקר זה זמינות באופן חופשי בספריית ZINC אשר מורחבת וצפויה לצמוח ל-1 מיליארד עד 2020. התהליך של גילוי תחילה מוביל ולאחר מכן עיצובו לתרופה נותר מאתגר, אך ספרייה גדולה יותר יספק גישה לתרכובות כימיות חדשות יותר אשר עשויות להוביל לממצאים מפתיעים. המחקר הזה מציג בסיליקו מודלים חישוביים ועגינה באמצעות ספריות חזקות כגישה מבטיחה לגילוי תרכובות טיפוליות פוטנציאליות חדשות עבור מחלות שונות.
***
{תוכל לקרוא את עבודת המחקר המקורית על ידי לחיצה על קישור ה-DOI המופיע להלן ברשימת המקורות המצוטטים}
מקור (ים)
1. Lyu J et al. 2019. עגינה ספרייה גדולה במיוחד לגילוי כימוטיפים חדשים. טבע.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand גילוי פערים לכולם. J. Chem. אינפ. דֶגֶם.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
