האם עוברים סינתטיים יפתחו את עידן האיברים המלאכותיים?   

מדענים שיחזרו את התהליך הטבעי של התפתחות עוברי יונקים במעבדה עד לנקודת התפתחות המוח והלב. באמצעות תאי גזע, החוקרים יצרו עוברי עכברים סינתטיים מחוץ לרחם שסיפרו מחדש תהליך טבעי של התפתחות ברחם עד ליום 8.5. זהו אבן דרך בביולוגיה סינתטית. בעתיד, זה ינחה מחקרים על עוברים סינתטיים אנושיים, אשר בתורם יכול להוביל פיתוח וייצור של סינטטי איברים לחולים הממתינים להשתלה. 

העובר מובן בדרך כלל כשלב התפתחותי ביניים בתופעת טבע רציפה של רבייה הניזומה על ידי זרע הפוגש בביצית ליצירת זיגוטה, המתחלקת והופכת לעובר. עובר, ולאחר מכן התפתחות לעובר ולילוד עם סיום ההיריון.  

התקדמות בתא עוברי העברה גרעינית ראיתי מקרה של דילוג על שלב ההפריה של ביצית על ידי הזרע. בשנת 1984 נוצר עובר מביצית שבה הוסר הגרעין הפלואידי המקורי שלה והוחלף בגרעין של תא עוברי תורם שעבר בהצלחה פיתוח בפונדקאית כדי להביא לעולם את הכבשה התינוקת המשובטת הראשונה. עם השלמות של העברת תאים גרעיניים סומטיים (SCNT), דולי הכבשה נוצרה בשנת 1996 מתא בוגר בוגר. זה היה המקרה הראשון של שיבוט יונק מתא בוגר. המקרה של דולי גם פתח את האפשרות לפיתוח תאי גזע מותאמים אישית. בשני המקרים לא נעשה שימוש בזרע, אולם הביצית (עם הגרעין המוחלף) היא שגדלה והפכה לעובר. אז, ככאלה, העוברים האלה עדיין היו טבעיים.  

האם ניתן ליצור עוברים ללא מעורבות אפילו של ביצית? אם כן, עוברים כאלה יהיו סינתטיים במידה שלא ייעשה שימוש בגמטות (תאי מין). כיום, עוברים כאלה (או 'דמויי עובר' או עוברים) נוצרים באופן שגרתי באמצעות תאי גזע עובריים (ESC) ומתורבים חוץ גופית במעבדה.  

בקרב יונקים, לעכברים לוקח תקופה קצרה יחסית (19-21 ימים) כדי להתרבות מה שהופך את עוברי העכבר למודל מחקר נוח. מתוך סך, תקופת טרום ההשתלה היא כ-4-5 ימים ואילו שאר 15 הימים (כ-75% מהכלל) הם לאחר ההשתלה. להתפתחות לאחר ההשתלה, העובר צריך להשתיל בתוך הרחם, מה שהופך אותו לבלתי נגיש לצפייה מבחוץ. התלות הזו ברחם האם מציבה מחסום בחקירה.    

שנת 2017 הייתה משמעותית בהיסטוריה של תרבות עוברי יונקים. המאמצים ליצור עוברי עכברים סינתטיים קיבלו סיפוק כאשר חוקרים הוכיחו בבירור כי לתאי גזע עובריים יש יכולת להרכיב ולהתארגן בעצמם חוץ גופית להוליד מבנים דמויי עוברים שדומים לעוברים טבעיים במובנים חשובים^1,2. עם זאת, היו מגבלות שנבעו מ רַחמִי מחסומים. זה שגרתי להתרבות עוברים לפני השרשה חוץ גופית אבל כל פלטפורמה חזקה לתרבית חוץ רחמית של עוברי עכברים לאחר ההשתלה (משלבי גליל הביצה ועד אורגנוגנזה מתקדמת) לא הייתה זמינה. פריצת דרך לטפל בזה הגיעה בשנה שעברה בשנת 2021 כאשר צוות מחקר הציג פלטפורמת תרבות שהייתה יעילה לפיתוח לאחר השרשה של עוברי עכבר מחוץ לרחם האם. נמצא שעובר שגדל על הפלטפורמה הזו ex רחם משחזר במדויק את in רחם פיתוח³. התפתחות זו התגברה על מחסומי רחם ואפשרה לחוקרים להבין טוב יותר את המורפוגנזה שלאחר ההשתלה ובכך סייעה לפרויקט העוברים הסינתטיים להגיע לשלב מתקדם. 

כעת, שתי קבוצות מחקר דיווחו על גידול עוברי עכברים סינתטיים במשך 8.5 ימים, שהוא הארוך ביותר עד כה. זה היה מספיק ארוך בשביל להיות ברור איברים (כגון לב פועם, צינור המעי, קפל עצבי וכו') להתפתח. ההתקדמות האחרונה הזו היא באמת יוצאת דופן.  

כפי שדווח ב-Cell ב-1 באוגוסט 2022, צוות המחקר יצר עוברים סינתטיים של עכברים תוך שימוש רק בתאי גזע עובריים (ESCs) נאיביים מחוץ לרחם האימהי. הם צברו יחד את תאי הגזע ועיבדו אותם באמצעות פלטפורמת התרבות שפותחה לאחרונה לטווח ארוך רחם לשעבר גידול כדי לקבל עובר שלם סינתטי לאחר גסטרו עם תאים עובריים וחוץ-עבריים כאחד. העובר הסינטטי השיג באופן משביע רצון אבני דרך לשלב של 8.5 ימים של עוברי עכברים. מחקר זה מדגיש את יכולתם של תאים פלוריפוטנטיים תמימים להרכיב בעצמו, לארגן בעצמו ולדגמן את כל עובר היונקים מעבר לגסטרולציה⁴. 

במחקר האחרון שפורסם ב-Nature ב-25 באוגוסט 2022, החוקרים השתמשו בתאי גזע חוץ-עובריים גם כדי להרחיב את הפוטנציאל ההתפתחותי של תאי גזע עובריים (ESC). הם הרכיבו עוברים סינתטיים במבחנה באמצעות ESCs, TSCs ותאי iXEN של עכברים, שאכן שיחזרו התפתחות עוברית טבעית שלמה של עכבר ברחם עד ליום 8.5. העובר הסינטטי הזה הגדיר אזורים של המוח הקדמי והמוח התיכון, מבנה דמוי לב פועם, גזע הכולל צינור עצבי, ניצן זנב המכיל אבות נוירומזודרמיים, צינור מעי ותאי נבט ראשוניים. כל העניין היה בתוך שק חוץ-עוברי⁵. לפיכך, במחקר זה האורגנוגזה הייתה מתקדמת יותר ומדהימה יותר בהשוואה למחקר שדווח ב-Cell ב-1 באוגוסט 2022. אולי, שימוש בשני סוגים של תאי גזע חוץ-עובריים הגביר את הפוטנציאל ההתפתחותי של תאי גזע עובריים במחקר זה. באופן מעניין, רק תאי גזע עובריים נאיביים (ESCs) שימשו במחקר הקודם.  

הישגים אלה הם באמת מדהימים שכן זוהי הנקודה הרחוקה ביותר עד כה במחקרים על עוברי יונקים סינתטיים. היכולת ליצור מוח של יונקים הייתה מטרה מרכזית של הביולוגיה הסינתטית. שחזור התהליך הטבעי של התפתחות עוברית לאחר השרשה במעבדה מתגבר על מחסום הרחם ומאפשר לחוקרים לחקור את שלבי החיים המוקדמים ביותר החבויים בדרך כלל ברחם.  

למרות סוגיות אתיות, הישגים במחקרים על עוברים סינתטיים של עכברים ינחו בעתיד הקרוב מחקרים על עוברים סינתטיים אנושיים, שיכולים להוביל לפיתוח וייצור של איברים סינתטיים עבור חולים הממתינים להשתלה.  

*** 

הפניות:  

1. הריסון SE ואח' 2017. הרכבה של תאי גזע עובריים וחוץ-עובריים לחיקוי עובריות במבחנה. מַדָע. 2 במרץ 2017. כרך 356, גיליון 6334. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aal1810  

2. Warmflash A. 2017. עוברים סינתטיים: חלונות להתפתחות יונקים. תא גזע של תא. כרך 20, גיליון 5, 4 במאי 2017, עמודים 581-582. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.04.001   

3. Aguilera-Castrejon, A., et al. 2021. עובר עכברים חוץ רחמי מקדם גסטרולציה לאורגנוגנזה מאוחרת. טבע 593, 119–124. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03416-3  

4. טרזי ש., et el 2022. עוברים סינתטיים לאחר גסטרו שנוצרו ברחם מ-ESC תמימים של עכברים. תָא. פורסם: 01 באוגוסט 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028 

5. אמדאי, ג., ואח' 2022. עוברים סינתטיים משלימים גסטרולציה עד נוירולציה ואורגנוגנזה. פורסם: 25 באוגוסט 2022. טבע. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3 

***