מולנופיראוויר: גלולה דרך הפה שמשנה משחק לטיפול ב-COVID-19

מולנופיר, אנלוגי נוקלאוזיד של ציטידין, תרופה שהראתה זמינות ביולוגית אוראלית מצוינת ותוצאות מבטיחות בניסויים של שלב 1 ו-2, עשויה להתגלות ככדור קסם הפועל כחומר אנטי-ויראלי נגד SARS-CoV2 בבני אדם. היתרונות העיקריים של מולנופיראוויר לעומת תרופות אנטי-ויראליות ניתנות להזרקה קיימות הן שניתן ליטול אותו דרך הפה, והוכיח כי הוא מחסל את נגיף SARS-CoV2 תוך 24 שעות במחקרים פרה-קליניים בחמוסים.

מגיפת COVID-19 מתגלה כמטעה ובלתי צפויה ברחבי העולם. בעוד שמדינות כמו בריטניה נפתחות מחדש באיטיות ומרגיעות את הנעילה לאור שכיחות מופחתת בהרבה, צרפת הסמוכה עומדת בפני גל שלישי ומדינות כמו הודו מתמודדות כעת עם השלב הגרוע ביותר של המגיפה למרות כל ההכנות ובניית היכולת בעבר שנה אחת. למרות שנוסו מספר התערבויות טיפוליות נגד COVID-19 כגון שימוש בדקסמתזון ושימוש בתרופות אנטי-ויראליות כגון favipravir ו-remdesivir כדי להילחם במחלה, עדיין נמשך המצוד אחר טיפול יעיל עם 239 תרכובות אנטי-ויראליות בפיתוח התמקדות בשלבים שונים של מחזור החיים הנגיפי¹. בנוסף, נבדקות דרכים אחרות למנוע כניסת ויראלית לתאים על ידי הפרעה לקישור שלה לתא המארח. זה נעשה על ידי פיתוח חלבונים הנקשרים לחלבוני ספייק ויראליים ובכך מונעים את האינטראקציה שלו עם קולטן ACE 2 על התא המארח או מפתחות פתיונות קולטן ל-ACE 2 שנקשרים לחלבון הספייק של הנגיף ומעכבים את כניסתו למארח.  

מספר תרופות אחרות תוכננו לכוון לחלבונים ויראליים שנוצרים ברגע שהנגיף חודר לתא המארח, משתלט על המנגנון הסלולרי ומתחיל לייצר חלבונים משלו כדי להמשיך להשתמש בהם לשכפול הגנום ובסופו של דבר לייצר חלקיקי וירוס נוספים. מבין מספר החלבונים, יעד החלבון העיקרי הוא התלוי ב-RNA RNA polymerase (RdRp) שמעתיק את ה-RNA. מדענים השתמשו במספר אנלוגים של נוקלאוזידים ונוקלאוטידים כדי להערים על ה-RdRp לשלב אותם ב-RNA ויראלי שבסופו של דבר תוקע את RdRp ומפסיק את השכפול הוויראלי. נעשה שימוש בכמה אנלוגים כאלה כמו favipiravir ו-triazavirin, שניהם תוכננו במקור להילחם בנגיף השפעת; ribavirin, המשמש לנגיף סינציציאלי נשימתי והפטיטיס C; galidesivir, לחסימת שכפול של נגיפי אבולה, זיקה וקדחת צהובה; ו-remdesivir, במקור בשימוש נגד נגיף האבולה. 

למרות שחיסון מספק תקווה מסוימת בצורה של הפחתת חומרת המחלה עם הידבקות בזיהום, הוא עדיין לא מונע את התפשטות הזיהום. אנשים עדיין יכולים לקבל זיהום גם לאחר חיסון יעיל, וזו סיבה מספיק טובה לזרז את החיפוש אחר תרופות אנטי-ויראליות¹, גם ספקטרום רחב וגם ספציפיים (בדיוק כמו שיש לנו ארסנל של אנטיביוטיקה נגד חיידקים). לאחרונה מוזכרת התרופה הנקראת Molnupiravir, אנלוגי נוקלאוזיד של ציטידין, שניתן ליטול דרך הפה והוכח כי הוא נלחם בנגיף הקורונה. דניסון ועמיתיו דיווחו כי מולנופיראוויר הפחית שכפול של נגיפים מרובים, כולל SARS-CoV-2, בעכברים². זה הוכח כמפחית את השכפול הנגיף פי 100,000 בעכברים שהונדסו לרקמת ריאה אנושית³. במקרה של חמוסים, מולנופיראוויר לא רק הפחית את התסמינים, אלא גם הוביל לאפס העברה של וירוס תוך 24 שעות⁴. מחברי המחקר הזה טוענים שזו ההדגמה הראשונה של תרופה זמינה דרך הפה החוסמת במהירות העברת SARS-CoV-2. חשיבות מיוחדת הייתה שטיפול ב-molnupiravir מנע העברה של וירוסים למגעים ישירים שלא טופלו למרות קרבה ישירה ממושכת של המקור וחיות המגע. חסימה מלאה זו עשויה לסייע במניעת התפשטות מוצלחת של SARS-CoV2 נגיף. במחקרים פרה-קליניים נוספים באוגרים, מולנופיראוויר, בשילוב עם פאוויפיראוויר הראה עוצמה משולב בהפחתת עומסי הנגיפים במקום טיפול עם מולנופיראוויר ופאוויפיראוויר בלבד⁵.  

מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, ראשון באדם שנועד להעריך את הבטיחות, הסבילות והפרמקוקינטיקה של מולנופיראוויר לאחר מתן פומי למתנדבים בריאים בסך הכל של 130 נבדקים, מראה כי מולנופיראוויר נסבל היטב ללא משמעות. אירועים שליליים^6,7. בהתבסס על ממצאים אלה, מחקר שלב 2 נערך ב-202 חולים שאינם מאושפזים והראה ירידה מהירה יותר בנגיף הזיהומי בקרב אנשים עם מוקדם תקופת הקורונה מטופל במולנופיראוויר. תוצאות אלו מבטיחות ואם נתמכות במחקרי שלב 2/3 נוספים⁸ שהם מתמשכים ולמחקרי שלב 3 שקיבלו אישור יכולים להיות השלכות חשובות בטיפול ובמניעת העברת נגיף ה-SARS-CoV-2, שממשיך להתפשט ולהתפתח ברוב המדינות ברחבי העולם. אם מולנופיראוויר יראה תוצאות מבטיחות בניסויים שהוזכרו לעיל, זה יצדיק קנה מידה גדול ושיטות ייצור יעילות לייצר אותו בכמויות גדולות. מחקרים אחרונים על ידי ג'יימיסון ועמיתיו תיארו תהליך דו-שלבי אנזימטי ללא כרומטוגרפיה של ייצור מולנופיראוויר מציטידין, השלב הראשון כרוך באצילציה אנזימטית ואחריו טרנסאמינציה כדי להניב את המוצר התרופה הסופי⁹. זה יהיה שימושי במיוחד בעת הגדלה של מוצר התרופה לשימוש מסחרי לפיתוח תהליך חסכוני כדי לאפשר זמינות תרופות בעלות משתלמת עבור המדינות המושפעות במיוחד למדינות המתפתחות והלא מפותחות. 

***

הפניות  

1. שירות ר', 2021. קריאה לנשק. מדע.  12 במרץ 2021: כרך 371, גיליון 6534, עמ' 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL ועוד. תרופה אנטי-ויראלית בעלת ספקטרום רחב זמין דרך הפה מעכבת SARS-CoV-2 בתרביות תאי אפיתל בדרכי הנשימה האנושיות וקורונה מרובת בעכברים. תרגום מדעי תרופה. 29 אפריל 2020: כרך 12, גיליון 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. זיהום SARS-CoV-2 מטופל ונמנע ביעילות על ידי EIDD-2801. טבע 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK, אנלוגי ribonucleoside המנוהל טיפולית MK-4482/EIDD-2801 חוסם העברת SARS-CoV-2 בחמוסים. ארץ מיקרוביול 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. הטיפול המשולב ב-Molnupiravir ו-Favipiravir מביא להגברה ניכרת של היעילות במודל זיהום של אוגר SARS-CoV2 באמצעות תדירות מוגברת של מוטציות בגנום הנגיפי. הדפסה מוקדמת. BioRxiv. פורסם ב-01 במרץ 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. צייר ו., הולמן ו., ואח' 2021. בטיחות אנושית, סבילות ופרמקוקינטיקה של מולנופיראוויר, סוכן אנטי-ויראלי אוראלי בעל טווח רחב חדשני עם פעילות נגד SARS-CoV-2. תרופות אנטי מיקרוביאליות וכימותרפיה. פורסם באינטרנט 19 באפריל, 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, ראשון בבני אדם שנועד להעריך את הבטיחות, הסבילות והפרמקוקינטיקה של EIDD-2801 בעקבות מתן אוראלי למתנדבים בריאים. חסות: Ridgeback Biotherapeutics, LP. מזהה ClinicalTrials.gov: NCT04392219. זמין באינטרנט ב https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 נגיש ב-20 באפריל 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. מחקר קליני כפול סמיות שלב 2/3, אקראי, מבוקר פלצבו, להערכת היעילות, הבטיחות והפרמקוקינטיקה של MK-4482 במבוגרים שאינם מאושפזים עם COVID-19. חסות: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov מזהה: NCT04575597. זמין באינטרנט ב https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . ניגש ב- 05 מאי 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., ואח' 2021. התקדמות לקראת סינתזה בקנה מידה גדול של מולנופיראוויר (MK-4482, EIDD-2801) מ-Cytidine. ACS אומגה 2021, 6, 15, 10396–10402. תאריך פרסום: 8 באפריל, 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***