חוקרים גילו דרך לעצב תרופות יעילות על ידי מתן כיוון תלת מימדי נכון לתרכובת שחשובה ביולוגי פעילות.
התקדמות בתחום הבריאות תלויה בהבנת הביולוגיה של א מחלה, פיתוח טכניקות ותרופות לאבחון נכון ולבסוף, טיפול במחלה. לאחר עשורים רבים של מחקר, מדענים השיגו הבנה של מנגנונים מורכבים המעורבים במחלה מסוימת, מה שהוביל לתגליות חדשות רבות. אבל יש עדיין כמה אתגרים שעומדים בפנינו בכל הנוגע למציאת ופיתוח תרופה חדשה שתציע דרך חדשה לטיפול. עדיין אין לנו תרופות או שיטות להילחם במחלות רבות. המסע מהגילוי הראשון של תרופה פוטנציאלית ופיתוחה הוא לא רק מורכב, גוזל זמן ויקר אלא לפעמים גם לאחר שנים של מחקר יש תוצאות גרועות וכל העבודה הקשה הולכת לשווא.
מבוסס מבנה עיצוב תרופות הוא כעת תחום פוטנציאלי בו הושגה הצלחה עבור תרופות חדשות. זה היה אפשרי בגלל מידע גנומי, פרוטאומי ומבני עצום וגדל הזמין לבני אדם. מידע זה איפשר לזהות מטרות חדשות ולחקור אינטראקציות בין התרופות לבין מטרותיהן לגילוי תרופות. קריסטלוגרפיה של קרני רנטגן וביואינפורמטיקה אפשרו שפע של מידע מבני על תרופה מטרות. למרות התקדמות זו, אתגר משמעותי בגילוי תרופות הוא היכולת לשלוט במבנה תלת מימדי (3D) של מולקולות - התרופות הפוטנציאליות - בדיוק דק. אילוצים כאלה מהווים מגבלה חמורה לגילוי תרופות חדשות.
במחקר שפורסם ב מדע, צוות בראשות חוקרים מ-Graduate Center של אוניברסיטת העיר ניו יורק פיתח דרך המאפשרת לשנות את המבנה התלת-ממדי של מולקולות כימיות מהר יותר ובאופן אמין יותר במהלך תהליך גילוי התרופות. הצוות התבסס על עבודתו של חתן הפרס האציל אקירה סוזוקי, כימאי שפיתח תגובות צימוד צולבות אשר הראו שניתן לקשר שני אטומי פחמן באמצעות זרזי פלדיום והוא זכה בפרס האציל על עבודה מסוימת זו. התגלית המקורית שלו אפשרה לחוקרים לבנות ולסנתז מועמדים לתרופות חדשות מהר יותר, אך היא הוגבלה לייצור מולקולות דו-ממדיות שטוחות בלבד. מולקולות חדשות אלו שימשו בהצלחה ליישומים ברפואה או בתעשייה, אך לא ניתן היה להשתמש בשיטה של סוזוקי כדי לתמרן את המבנה התלת-ממדי של מולקולה במהלך תהליך התכנון והפיתוח של תרופה חדשה.
רוב התרכובות הביולוגיות המשמשות בתחום הרפואי הן מולקולות כיראליות כלומר שתי מולקולות הן תמונות מראה זו של זו, אם כי ייתכן שיש להן מבנה דו-ממדי זהה - כמו יד ימין ושמאל. למולקולות מראה כאלה תהיה השפעה ותגובה ביולוגית שונה בגוף. תמונת מראה אחת יכולה להיות מועילה מבחינה רפואית בעוד שלאחרת יכולה להיות השפעה שלילית. דוגמה מצוינת לכך היא טרגדיית התלידומיד בשנות ה-2 וה-1950, כאשר התרופה תלידומיד נרשמה לנשים הרות כתרופה הרגעה בצורת שתי תמונות המראה שלה, תמונת מראה אחת הייתה שימושית אך השנייה גרמה למומים מולדים הרסניים בתינוקות שנולדו. לאותן נשים שצרכו את הסם הלא נכון. תרחיש זה מעניק משמעות לשליטה ביישור של אטומים בודדים המהווים את המבנה התלת-ממדי של מולקולה. למרות שתגובות הצימוד הצולבות של סוזוקי משמשות באופן שגרתי בגילוי תרופות, הפער עדיין לא הושלם במניפולציה של מבנה תלת מימד של מולקולות.
מחקר זה נועד להשגת שליטה שתסייע ביצירת תמונות מראה של מולקולה באופן סלקטיבי. חוקרים תכננו שיטה לכוון בקפידה את המולקולות בתוך המבנים התלת-ממדיים שלהן. תחילה הם פיתחו שיטות סטטיסטיות המנבאות תוצאות של תהליך כימי. לאחר מכן יושמו מודלים אלה לפיתוח תנאים מתאימים שבהם ניתן לשלוט במבנה מולקולרי תלת מימדי. במהלך תגובת צימוד צולב מזורז פלדיום מתווספים תוספי פוספין שונים המשפיעים על הגיאומטריה התלת-ממדית הסופית של תוצר הצמוד הצולב והבנת תהליך זה הייתה חיונית. המטרה הסופית הייתה לשמר את האוריינטציה התלת-ממדית של מולקולת ההתחלה או להפוך אותה כדי לייצר את תמונת המראה שלה. המתודולוגיה צריכה 'באופן סלקטיבי' לשמור או להפוך את הגיאומטריה של המולקולה.
טכניקה זו יכולה לעזור לחוקרים ליצור ספריות של תרכובות חדשניות מגוונות מבחינה מבנית תוך שהם נמצאים בעמדה לשלוט במבנה התלת-ממדי או בארכיטקטורה של תרכובות אלו. זה יאפשר גילוי מהיר ויעיל יותר של תרופות ותרופות חדשות. לגילוי ועיצוב תרופות מבוססות מבנה יש פוטנציאל בלתי מנוצל שניתן לנצל לגילוי תרופות חדשות. לאחר גילוי תרופה יש עוד דרך ארוכה לעבור מהמעבדה לניסויים בבעלי חיים ולבסוף ניסויים קליניים בבני אדם רק שלאחריהם התרופה זמינה בשוק. המחקר הנוכחי מספק בסיס חזק ונקודת פתיחה הולמת לתהליך גילוי התרופות.
***
{תוכל לקרוא את עבודת המחקר המקורית על ידי לחיצה על קישור ה-DOI המופיע להלן ברשימת המקורות המצוטטים}
מקור (ים)
Zhao S et al. 2018. יצירת קשר C-C אננטי-דיברגנטית באמצעות Pd-catalyzed התאפשרה באמצעות פרמטריזציה של ליגנד. מדע. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
