LZTFL1: גן בסיכון גבוה ל-COVID-19 המשותף לתושבי דרום אסיה זוהה

ביטוי LZTFL1 גורם לרמות גבוהות של TMPRSS2, על ידי עיכוב EMT (מעבר מזנכימי אפיתל), תגובה התפתחותית המעורבת בריפוי פצעים ובהחלמה מ מחלה. באופן דומה ל-TMPRSS2, LZTFL1 מייצג פוטנציאל תרופה מטרה שניתן להשתמש בה כדי לפתח תרופות חדשות נגד תקופת הקורונה. 

תקופת הקורונה מחלה גרם להרס בקרב מיליוני אנשים ברחבי העולם שהוביל למיליוני מקרי מוות ברחבי העולם והביא לעצירה קשה של הכלכלות של רוב המדינות. מחקרים חקירתיים במהלך השנתיים האחרונות הובילו להתקדמות משמעותית בהבנת המחלה המובילה לזיהוי מטרות תרופתיות לפיתוח תרופה ל תקופת הקורונה ופיתוח חיסונים יעילים למניעת התפשטות נוספת של המחלה. עם זאת, אנחנו עדיין רחוקים כדי להבין את המחלה הנגרמת על ידי SARS-CoV-2 במלואה ומחקרים נוספים הם הכרחיים ומתמשכים על מנת להבין טוב יותר את הידע שלנו על COVID-19. 

במאמר מחקר שפורסם אתמול ב-Nature Genetics, חוקרים זיהו גן LZTFL1 (גורם שעתוק רוכסן לאוצין כמו 1) שעשוי להיות מעורב בגרימת חומרה חמורה. תקופת הקורונה מחלה אצל אנשים ממוצא דרום אסיה. זה התאפשר על ידי ביצוע GWAS (מחקרי אסוציאציות רחבות גנום) תוך שימוש בניסויי מעבדה חישוביים ורטיבות כאחד וזיהה אזור של כרומוזום אנושי 3p21.31 כבעל הקשר החזק ביותר ומעניק רגישות לזיהום עם COVID-19¹. השונות הגנטית בגנים הקיימים בלוקוס 3p21.31 מציגה סיכון מוגבר פי שניים לאי ספיקת נשימה כתוצאה מ-COVID-19². בנוסף, שינויים גנטיים בגנים במוקד הכרומוזום הזה נשאים על ידי יותר מ-60% מהאנשים עם מוצא דרום אסיה (SAS), בהשוואה ל-15% מקבוצות המוצא האירופיות (EUR). זו עשויה להיות אחת הסיבות להסביר את הרגישות הגבוהה המתמשכת לזיהום ושיעור תמותה גבוה יותר באוכלוסייה זו במדינות כמו בריטניה^3,4. 

ל-LZTFL1 הוא גן כזה המקושר ללוקוס 3p21.31 ולביטוי הגבוה באופן חריג שלו הנגרם על ידי האינטראקציה של משפר rs1773054 עם מקדם LZTFL1 יש השלכות חמורות במחלת COVID-19, מה שהופך אנשים לרגישים מאוד וגורמים למחלה בחומרה גבוהה. ביטוי מוגבר של LZTF1 מעכב EMT (מעבר מזנכימלי אפיתל)⁵, מסלול התפתחותי המופעל על ידי תגובה ויראלית וממלא תפקיד חשוב בתגובה חיסונית מולדת ובהחלמה מזיהום. ירידה בביטוי של LZTFL1 מקדם EMT⁶ גורם לשגשוג תאי אפיתל לתקן רקמות פגועות, ובכך להתגבר על מחלה. בהקשר של זיהום ויראלי ב-SARS-CoV-2, EMT מוביל גם לדה-וויסות של קולטן ACE2 ו-TMPRSS2 (סוג 2 פרוטאז של ממברנה סרין) המעכב כניסה ויראלית לתאי אפיתל הריאה. לעומת זאת, עיכוב של EMT הנגרם על ידי רמות מוגברות של LZTFL1 מוביל לרמות מוגברות של ACE2 ו-TMPRSS2, ובכך מקדם כניסה ויראלית וגורם למחלת COVID-19 חמורה. נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבל יותר תובנות לגבי התפקיד והאינטראקציה של מסלול EMT עם LZTFL1 בהקשר של גרימת מחלת ריאות. 

דנו לאחרונה בחשיבותו של TMPRSS2 כיעד פוטנציאלי לתרופה ופיתוח של MM3122, מועמדת לתרופה חדשה לטיפול ב-COVID-19⁷. ביטוי גבוה יותר של LZTFL1 גורם גם לרמות גבוהות של TMPRSS2, על ידי עיכוב EMT⁸. באופן דומה ל-TMPRSS2, LZTFL1 מייצג גם יעד תרופה פוטנציאלי שניתן להשתמש בו כדי לפתח תרופות חדשות נגד COVID-19.  

*** 

הפניות: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. זיהוי של LZTFL1 כגן אפקטור מועמד במוקד סיכון COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. מחקר קשר רחב היקף של COVID-19 חמור עם כשל נשימתי. נ. י. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. הבדלים אתניים בתמותה מ-COVID-19 במהלך שני הגלים הראשונים של מגיפת הקורונה: מחקר עוקבה ארצי של 29 מיליון מבוגרים באנגליה. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. תיקון ל: COVID-19 בטיפול קריטי: אפידמיולוגיה של גל המגפה הראשון ברחבי אנגליה, וויילס וצפון אירלנד. טיפול נמרץ Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA היסודות של מעבר אפיתל-מזנכימלי. J. Clin. להשקיע. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 מדכא את גידול הריאות על ידי שמירה על התמיינות של תאי אפיתל ריאות. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: מועמד מוביל לתרופה אנטי-ויראלית חדשה ל-COVID-19. אירופאי מדעי. פורסם ב-1 בנובמבר 2021. זמין באינטרנט בכתובת http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. פונקציות מדכאות גידולים של גורם שעתוק רוכסן לאוצין דמוי 1. מינוי סרטן. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***