2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): תרופה מתאימה אנטי-COVID-19

2-דאוקסי-ד-Glucose(2-DG), אנלוגי גלוקוז המעכב גליקוליזה, קיבל לאחרונה אישור לשימוש חירום (EUA) בהודו לטיפול בחולי COVID-19 בינוני עד חמור. המולקולה נחקרה רבות והשתמשו בה בניסויים קליניים בשל תכונותיה נגד סרטן. בנוסף לשימוש בו כחומר אנטי-סרטני, 2-DG הוכח כבעל תכונות אנטי דלקתיות גם כן. ההשערה הייתה שניתן להשתמש ב-2-DG לטיפול בדלקת ריאות חמורה הנגרמת על ידי נגיף SARS CoV-2 בהתבסס על נתוני סריקת PET על הצטברות של 18FDG (אנלוגי רדיוטראסר 2-DG) בריאות המודלקות של חולי COVID-19. לאחרונה, ניתן אישור לשימוש חירום על ידי הרגולטור ההודי בהתבסס על ניסוי שלב 2 (נתונים אינם זמינים ברשות הציבור). לשימוש ב-2-DG יש השלכות משמעותיות במונחים של שיפור הגישה לתרופות אנטי-COVID-19 עבור הגדרות מוגבלות במשאבים, במיוחד בהתחשב בעובדה שחיסונים ותרופות אנטי-ויראליות לא צפויות להיות זמינות בגלל אילוצי עלות ואספקה ​​גבוהים עבור חלק גדול מאוכלוסיית העולם בקרוב מאוד. 

מולקולת הגלוקוז נבחרה על ידי הטבע כמקור אנרגיה עיקרי עבור כמעט כל התאים החיים מאז ומעולם ומכילה אלמנטים הדרושים לצמיחת תאים ולהתרבות. כל התאים החיים הללו עוברים מטבוליזם של גלוקוז (גליקוליזה) המוגבר במחלות כמו סרטן, זיהום ויראלי, מחלות הקשורות לגיל, מחלות עצביות כמו אפילפסיה ואחרות. זה מהווה מקרה רלוונטי עבור אנלוגי של גלוקוז, המכונה 2-deoxy-D-glucose (2-DG) כדי לשמש כמולקולה מפריעה לחסימת חילוף החומרים של גלוקוז.  

2-DG עושה את הסיבובים ב-6 העשורים האחרונים. מחקר שבוצע בשנים 1958-60 הראה ל-2-DG השפעה מעכבת לא רק על הגליקוליזה¹ ועל גידולים מוצקים וניתנים להשתלה בעכברים² אך הייתה לו השפעה מיטיבה גם על חולי סרטן³. מאז, נערך שפע של מחקרים באמצעות 2-DG למניעת סרטן והיווצרות גידולים^4-7, כולל ניסויים קליניים רבים. עם זאת, מולקולת 2-DG לא ראתה אור היום במונחים של הפיכתה לתרופה מאושרת על ידי הרשויות הרגולטוריות. 

2-DG לא רק מעכב גליקוליזה כאנלוג של גלוקוז, אלא גם פועל אנלוגי של מנוז על ידי הפרעה לגליקוזילציה מקושרת N. כתוצאה מכך חלבונים מתקפלים לא נכון המובילים ללחץ ER. זה מאפשר להשתמש ב-2-DG נגד סרטן הגדל בתנאים נורמוקסיים כמו גם היפוקסיות⁸. בנוסף, הוכח כי 2-DG מעורר אוטופגיה ואפופטוזיס בסוגי תאי גידול שונים^{9, 10}. 2-DG גם ממלא תפקיד בעיכוב שכפול ויראלי במקרה של הרפסווירוס הקשור לסרקומה של Kaposi (KSHV) על ידי הפרעה לשכפול הגנום ומניעת ייצור ויריון⁷. ביחס לתפקידו האנטי-סרטני, הוכח כי 2-DG מעכב אנגיוגנזה כמו גם גרורות. מעניין לציין ש-2-DG ממלא תפקיד חשוב בהפעלת מערכת החיסון. מאחר לגליקוזילציה יש חלק חשוב בזיהוי אנטיגן על ידי מערכת החיסון ובעובדה ש-2-DG מעכב גליקוזילציה מקושרת N, היא עשויה לווסת את האנטיגניות של תאי הגידול. הוכח כי 2-DG משפר את התגובה האנטי-גידולית הנגרמת על ידי אטופוזיד על ידי הגדלת הגיוס של תאי T ציטוטוקסיים CD8 לאתרי הגידול^{11, 12}. 2-DG גם הפחית את הלחץ החמצוני המונע על ידי LPS ונזק נימי בריאות, כמו גם הפחתה בציטוקינים דלקתיים¹³. מספר ניסויים קליניים בוצעו תוך שימוש ב-2-DG כחומר אנטי-סרטני בלבד ובשילוב עם תרופות אחרות והמינון הבטוח הצטמצם ל-63mg/kg. מעבר למינון זה, נראו תופעות לוואי לבביות כגון הארכת QT. נצפה כי עירוי תוך ורידי מתמשך הניב תוצאות טובות יותר ביחס ליעילות ופחות תופעות לוואי בהשוואה ל-2-DG שניתן דרך הפה. 

התכונה של 2-DG לעכב גליקוליזה ולאחר מכן שכפול ויראלי כפי שהוזכר לעיל יחד עם העובדה שתאי חיסון (מונוציטים ומקרופאגים) בריאות הופכים לגליקוליטיים מאוד במהלך מחלת COVID-19^{14, 15}, נוצל על ידי מספר קבוצות כדי להילחם בשכפול ה-SARS CoV-2 כתוסף לטיפול בהקרנות במינון נמוך¹⁶ או 2-DG בפני עצמו^{17, 18}. 2-DG לבדו שימש בשני ניסויים קליניים^{17, 18}, בחסות המעבדות של ד"ר רדי ו-INMAS, DRDO, ניו דלהי. 2-DG נבחר לניסויים בהתבסס על פוטנציאל העיכוב במבחנה שלו כלפי SARS CoV-2. אחד הניסויים היה ניסויי שלב II שבהם מינון כולל של 63 מ"ג/ק"ג/יום (45 מ"ג/ק"ג/יום בבוקר ו-18 מ"ג/ק"ג/יום בערב) ניתן דרך הפה במשך 28 ימים בסך הכל עד 110 נושאים¹⁷. באמצעות מעקב רדיואקטיבי, 18FDG (fludeoxyglucose) עם PET (Positron Emission Tomography) הראה הצטברות של 18FDG מסומן רדיואקטיבי בריאות המודלקות של חולים שנפגעו מ-COVID-19. זה יכול להיות בגלל הפעילות המטבולית הגבוהה שנראית בריאות עקב זיהום SARS CoV-2 והצטברות מועדפת של 2-DG יכולה להוביל לעיכוב של גליקוליזה, שבתורה יכולה להוביל לעיכוב של שכפול ויראלי. מחקר זה הושלם בספטמבר 2020. ניסוי שלב III נוסף החל בינואר 2021, בו מינון של 90 מ"ג/ק"ג/יום (45 מ"ג/ק"ג/יום בבוקר ו-45 מ"ג/ק"ג/יום בערב) יינתן דרך הפה. בסך הכל 10 ימים עד 220 נבדקים¹⁸. ניסוי זה צפוי להסתיים עד ספטמבר 2021. 

עם זאת, השימוש ב-2-DG קיבל אישור שימוש חירום לשימוש בחולי COVID-19 בינוני עד חמור על ידי הרגולטור ההודי. אם הניסויים הקליניים עומדים ברמות המינימליות הנדרשות של נתוני בטיחות ויעילות, אז 2-DG יכול לראות את אישורה כתרופה המשמשת לחולי COVID-19 בינוני עד חמור. 

האם 2-DG, לאחר שאושרה כתרופה, יכולה להפוך לתחליף לתרופות אנטי-ויראליות שנמצאות בשימוש לאחרונה עבור תקופת הקורונה? ייתכן או לא, מכיוון שהתרופות האנטי-ויראליות הן ספציפיות לנגיף המיועד עם השפעה מינימלית על תאים בריאים אחרת. מצד שני, ל-2-DG עשויה להיות השפעה קטנה על תאים בריאים בשל אופן הפעולה שלו. עם זאת, 2-DG חסכוני יותר בהשוואה לתרופות אנטי-ויראליות. יש לכך השלכות משמעותיות במונחים של שיפור הגישה לתרופות אנטי-COVID-19 עבור הגדרות מוגבלות במשאבים, במיוחד לאור העובדה חיסונים ו אנטי ויראלי סביר להניח שתרופות לא יהיו זמינות בקרוב מאוד בגלל אילוצי עלות ואספקה ​​גבוהים עבור חלק גדול מאוכלוסיית העולם. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

הפניות:  

1. Nirenberg MW, and Hogg J F. Inhibition of glycolysis anaerobic in Ehrlich מיימת תאי גידול על ידי 2-deoxy-D-glucose. Cancer Res. 1958 יוני;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. השפעות של אנלוגים לגלוקוז (2-Deoxy-D-Glucose, 2-Deoxy-D-galactose) על גידולים ניסויים. J. Natl. סרטן אינסט. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J ו-Burk D. השפעות מטבוליות ותרופתיות מסוימות בחולי סרטן שניתנו עירוי של 2-deoxy-D-glucose. J. Natl. סרטן אינסט. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V and Menon M. השפעות של 2-deoxy-D-glucose על גליקוליזה, קינטיקה של ריבוי ותגובת קרינה של תאי סרטן אנושיים. Int. ג'יי רדיאט. אונקול. ביול. פיזי. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. עיכוב צמיחת פיברוסרקומה של עכברוש מבוסס על ידי אנטגוניסט הגלוקוז 2-deoxy-D-glucose. כִּירוּרגִיָה. 1987 אוגוסט;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. השפעות של 2-deoxyglucose על תאי סרטן שד אנושיים רגישים לתרופות ועמידים לתרופות: מחקרים על רעילות ותהודה מגנטית של מטבוליזם. Cancer Res. 1990 בפברואר 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ עיכוב גדול יותר של מחזור תאים וציטוטוקסיות המושרה על ידי 2-deoxy-D-glucose בתאי גידול שטופלו בתנאים היפוקסיים לעומת אירוביים. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. שי ה, קורטוגלו מ, Lampidis T J. פלאי 2-deoxy-D-glucose. IUBMB חיים. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. הערכה של 2-deoxy-D-glucose כחומר כימותרפי: מנגנון של מוות תאי. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. תחת נורמוקסיה, 2-deoxy-D-glucose מעורר מוות של תאים בסוגי גידול נבחרים לא על ידי עיכוב של גליקוליזה אלא על ידי הפרעה לגליקוזילציה מקושרת N. מול. סרטן ת'ר. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. שילוב של עיכוב גליקוליזה עם כימותרפיה מביא לתגובה חיסונית אנטי גידולית. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. אפיון ההשפעה של 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) על מערכת החיסון  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) מונע דלקת חריפה המונעת על ידי פתוגן ורעילות נלווית. חדשנות בהזדקנות, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A ו-Azizi Z. מיקוד מטבוליזם של גלוקוז לטיפול ב-COVID-19. Sig התמרה יעד Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. קודו א., ואח' 2020. רמות גלוקוז מוגברות מעדיפות זיהום ב-SARS-CoV-2 ותגובת מונוציטים דרך ציר HIF-1α/Glycolysis-Dependent. מטבוליזם של תאים. 32(3), גליון 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. ורמה א et al. גישה קומבינטורית של אדג'ובנט פולי-פרמקולוגי 2-deoxy-D-glucose עם טיפול קרינה במינון נמוך כדי לשכך את סערת הציטוקינים בניהול COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. רישום ניסויים קליניים 2021. מחקר שלב II להערכת הבטיחות והיעילות של 2-Deoxy-D-Glucose בחולי COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). זמין באינטרנט ב http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. רישום ניסויים קליניים 2021. מחקר קליני אקראי של שתי קבוצות טיפול להערכת היעילות והבטיחות של תרופת המחקר 2-Deoxy-D-Glucose עם SOC בהשוואה ל-SOC בלבד בטיפול בחולי COVID-19 בינוני עד חמור. (CTRI/2021/01/030231). זמין באינטרנט ב http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***