''הדוגמה המרכזית של מולקולרית ביולוגיה עוסק בהעברה מפורטת של שאריות אחר שאריות של מידע רציף מ-DNA לחלבון דרך RNA. הוא קובע שמידע כזה הוא חד-כיווני מ-DNA לחלבון ולא ניתן להעבירו מחלבון לחלבון או לחומצה גרעין'' (Crick F.,1970).
סטנלי מילר ביצע ניסויים ב-1952 ואחר ב-1959 כדי להבין ולפענח את מקורות החיים בסביבת כדור הארץ הקדמונית וחי עד 2007. בתקופתו, הדנ"א הובן כחומר חשוב. ביולוגי מולקולה, למעשה המולקולה הביולוגית החשובה ביותר מבחינת פולימר מידע. עם זאת, נראה היה שמילר החמיץ באופן מפורש כל אזכור של 'מולקולת מידע הקשורה לחומצת גרעין' בעבודותיו ובמחשבותיו.
היבט מוזר אחד בניסוי של מילר הוא מדוע הוא פספס לחפש פולימר מידע על חומצות גרעין בתנאי כדור הארץ המוקדמים, והתמקד רק בחומצות אמינו? האם זה בגלל שהוא לא השתמש במבשרי פוספט, למרות שסביר להניח שזרחן קיים בתנאי התפרצות געשית פרימיטיבית? או שהוא הניח את זה חלבון יכול להיות רק הפולימר האינפורמטיבי ומכאן חיפש רק חומצות אמינו? האם הוא היה משוכנע שחלבון הוא הבסיס למקור החיים ומכאן רק חיפש את קיומן של חומצות אמינו בניסוי שלו או את העובדה שחלבונים מבצעים את כל הפונקציות בגוף האדם והם הבסיס למה שאנחנו באופן פנוטיפי ומכאן שהם יותר חשובים מחומצות גרעין, שאולי חשב באותו זמן?
היה הרבה ידוע על חלבונים ותפקודם לפני 70 שנה ופחות על חומצת גרעין באותה תקופה. מכיוון שחלבונים אחראים לכל התגובות הביולוגיות בגוף, מכאן שמילר חשב שהם צריכים להיות נושאי מידע; ומכאן חיפש אבני בניין של חלבון רק בניסויים שלו. סביר להניח שגם אבני בניין של חומצות גרעין נוצרו אך היו נוכחות בכמויות עקבות כאלה שלא ניתן היה לזהות בגלל היעדר מכשור מתוחכם.
ה-DNA מבנה נחשף שנה מאוחר יותר ב-1953, שהציע מבנה סליל כפול ל-DNA ודיבר על תכונת ההעתקה שלו. זה הוליד את המפורסם 'דוגמה מרכזית של הביולוגיה המולקולרית' בשנת 1970 על ידי המדען הסלבריטאי פרנסיס קריק!1 ומדענים כל כך התכוונו והשתכנעו מהדוגמה המרכזית שהם לא הסתכלו אחורה אחר מבשרי חומצה גרעין בתנאי אדמה פרימיטיביים.
נראה שהסיפור לא מסתיים במילר; נראה שאף אחד לא חיפש מבשרי חומצה גרעין בתנאי אדמה פרימיטיביים במשך זמן רב מאוד - משהו מאוד מפתיע בשלב המדע המהיר הזה. למרות שיש דיווחים על סינתזה של אדנין בהקשר פרה-ביוטי2 אבל דיווחים משמעותיים על סינתזה פרה-ביוטית של מבשרי נוקלאוטידים היו על ידי סאתרלנד3 בשנת 2009 ואילך. בשנת 2017 חוקרים4 הדמיית תנאי הפחתה דומים כפי ששימשו את מילר ואוריי לייצור נוקלאובסיסי RNA באמצעות פריקות חשמליות והשפעות פלזמה מונעות על ידי לייזר בעוצמה גבוהה.
אם מילר באמת חשב על חלבון כפולימר מידע אז נשאלת השאלה, "האם חלבון הוא באמת פולימר מידע"? לאחר כמעט חצי מאה של דומיננטיות של 'הדוגמה המרכזית', אנו זוכים לראות את המאמר של קוונין5 של 2012 שכותרתו 'האם הדוגמה המרכזית עדיין עומדת? סיפורו של פריון, חלבון מקופל שגוי הגורם למחלות, הוא דוגמה לכך. מדוע חלבון הפריון המקופל שגוי בגוף אינו מפעיל תגובה חיסונית ו/או מסולק מהמערכת? במקום זאת, חלבון שגוי זה מתחיל לייצר חלבונים אחרים הדומים לו כ"רעים" כפי שקורה במחלת CZD. מדוע חלבונים "טובים" מודרכים/מוכתבים על ידי החלבון ה"רע" האחר לקפלו בצורה שגויה ומדוע המנגנון הסלולרי לא עוצר זאת? איזה מידע יש לחלבון המקופל הזה ש"מועבר" לחלבונים דומים אחרים והם מתחילים לפעול בצורה לא סדירה? יתר על כן, פריונים מראים תכונות יוצאות דופן ביותר, במיוחד עמידות יוצאת דופן לטיפול המשבית אפילו את מולקולות חומצת הגרעין הקטנות ביותר כגון קרינת UV במינון גבוה6. ניתן להשמיד פריונים על ידי חימום מוקדם בטמפרטורות מעל 100 מעלות צלזיוס בנוכחות חומרי ניקוי ולאחר מכן טיפול אנזימטי7.
מחקרים בשמרים הראו שלחלבוני פריון יש תחום שקובע פריונים מופרע שמפעיל את המעבר הקונפורמטיבי שלו מחלבון טוב לחלבון "רע".8. מבנה הפריון נוצר באופן ספונטני בתדירות נמוכה (בסדר גודל של 10-6)9 והמעבר למצב הפריון וממנו עולה בתנאי לחץ10. מוטנטים בודדו בגנים הטרולוגיים של פריונים, עם תדירות גבוהה בהרבה של יצירת פריונים11.
האם המחקרים שלעיל מצביעים על כך שחלבוני פריון מקופלים לא נכון מעבירים מידע לחלבונים אחרים ואולי יחזרו ל-DNA כדי לעורר מוטציות בגני הפריון? הטמעה גנטית של תורשה פנוטיפית תלוית פריון מעידה על כך שזה אפשרי. עם זאת, עד היום, תרגום הפוך (חלבון ל-DNA) לא התגלה ונראה כי לא סביר שיתגלה אי פעם בגלל ההשפעה החזקה של הדוגמה המרכזית והיעדר מימון פוטנציאלי למאמצים כאלה. עם זאת, ניתן להעלות על הדעת כי המנגנונים המולקולריים הבסיסיים לערוץ העברת המידע מחלבון ל-DNA שונים לחלוטין מהתרגום ההיפותטי ההיפוך ועשויים להתגלות בנקודת זמן מסוימת. שאלה קשה לענות על זה, אבל בהחלט רוח חופשית בלתי מוגבלת של חקירה היא סימן ההיכר של המדע, ולהתחתן עם דוגמה או כת הן אימה למדע ויש לה פוטנציאל לתכנת חשיבה של הקהילה המדעית.
***
הפניות:
1. Crick F., 1970. Central Dogma of Molecular Biology. טבע 227, 561–563 (1970). DOI: https://doi.org/10.1038/227561a0
2. McCollom TM., 2013. Miller-Urey and Beyond: מה למדנו על תגובות סינתזה אורגניות פרה-ביוטיות ב-60 השנים האחרונות? סקירה שנתית של מדעי כדור הארץ וכוכבי הלכת. כרך א. 41:207-229 (תאריך פרסום הכרך מאי 2013) פורסם לראשונה באינטרנט כסקירה מראש ב-7 במרץ 2013. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457
3. Powner, M., Gerland, B. & Sutherland, J., 2009. סינתזה של ריבונוקלאוטידים פירמידין פעילים בתנאים פרה-ביוטיים סבירים. טבע 459, 239–242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013
4. Ferus M, Pietrucci F, et al 2017. היווצרות נוקלאובסים באווירה מצמצמת של Miller-Urey. PNAS 25 באפריל, 2017 114 (17) 4306-4311; פורסם לראשונה ב-10 באפריל, 2017. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114
5. Koonin, EV 2012. האם הדוגמה המרכזית עדיין עומדת?.Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27
6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB: פריונים מטוהרים של סקראפי מתנגדים לחוסר הפעלה על ידי קרינת UV. J Virol. 1987, 61 (1): 159-166. זמין באינטרנט ב https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/
7. Langeveld JPM, Jeng-Jie Wang JJ, et al 2003. Degradation Enzymatic of Prion Protein in Brain Stem from Infected Cattle and Sheep. כתב העת למחלות זיהומיות, כרך 188, גיליון 11, 1 בדצמבר 2003, עמודים 1782–1789. DOI: https://doi.org/10.1086/379664.
8. Mukhopadhyay S, Krishnan R, Lemke EA, Lindquist S, Deniz AA: מונומר פריון שמרים שנפרש באופן מקורי מאמץ אנסמבל של מבנים ממוטטים ומתנודדים במהירות. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8): 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104..DOI:: https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104
9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD: עדות למוטטור חלבון בשמרים: תפקידו של המלווה ssb הקשור ל-Hsp70 בהיווצרות, יציבות ורעילות של הפריון [PSI]. מול תא ביול. 1999, 19 (12): 8103-8112. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103
10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S: פריונים, הומאוסטזיס חלבוני וגיוון פנוטיפי. טרנדים Cell Biol. 2010, 20 (3): 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003.DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003
11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N: גורמים סלולריים חשובים להיווצרות דה נובו של פריונים שמרים. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5): 1083-1087.DOI: https://doi.org/10.1042/BST0361083
***
