Study in mice and human cells describes reactivation of an important tumour suppressive gene using a vegetable extract thus offering a promising strategy for סרטן טיפול
מחלת הסרטן הוא הגורם השני למוות בעולם. בסרטן, שינויים גנטיים ואפיגנטיים מרובים עוברים בתורשה או נרכשים באופן סומטי. שינויים אלה המעורבים בהתפתחות סרטן הם משני סוגים נפרדים - (א) הפעלה או 'עלייה בתפקוד' של אונקוגנים תאיים ו-(ב) ביטול או 'אובדן תפקוד' של גנים מדכאי גידול. גידול סרטני גנים מדכאים בדרך כלל מעכבים שגשוג תאים והתפתחות גידולים. אם הם מושבתים, מווסתים שליליים של התפשטות תאים אובדים וזה תורם לשגשוג לא תקין של תאי גידול. הפעלה מחדש של מדכאי גידולים כאסטרטגיה פוטנציאלית לטיפול בבני אדם סרטן נחקר אך לא נחקר בפירוט רב כמו מחקרי עיכוב של חלבונים אונקוגניים.
A potent tumour suppressive gene called PTEN is the most commonly mutated, deleted, down-regulated or silenced gene in human cancers. PTEN is a phosphatase which is active as a dimer at the plasma membrane. If PTEN mutations are inherited then it can cause syndromes like susceptibility to סרטן and developmental defects. Tumour cells exhibit low levels of PTEN. Restoration of normal levels of PTEN in cancer cells can allow PTEN gene to continue its tumour suppressive activity. It is known that PTEN dimer formation and its recruitment at the membrane is critical for its function, however, the exact molecular mechanisms of this are still unknown.
מחקר שפורסם ב מדע ב-17 במאי 2019 מתאר מסלול חדש הכולל PTEN אשר פועל כמווסת לבקרת צמיחת הגידול וחשוב להתפתחות סרטן. חוקרים חקרו גן בשם WWP1 אשר ידוע כממלא תפקיד חשוב בהתפתחות סרטן ומייצר אנזים Ubiquitin E3 ligase. אנזים זה הוא חלבון בעל אינטראקציה עם PTEN אשר מעכב את פעילות דיכוי הגידול של PTEN על ידי דיכוי הדימריזציה של PTEN, גיוס הממברנה ובכך את תפקידיו. WWP1 מוגדל גנטית בסוגי סרטן רבים כולל שד, ערמונית וכבד. לאחר שחקרו את המבנה התלת-ממדי של אנזים זה, החוקרים הציגו מולקולה קטנה בשם אינדול-3-קרבינול (I3C) שיכולה לעכב את פעילותו של אנזים זה. I3C, תרכובת טבעית, היא מרכיב של ברוקולי ושאר מצליבים ירקות הכוללים כרובית, כרוב, קייל וכרוב ניצנים. ידוע היטב כי ירקות כאלה הם תוספות בריאות לתזונה של האדם וגם צריכתם נקשרה בעבר לירידה בסיכון לסרטן.
The compound I3C was administered to cancer prone mice (mouse model of prostate סרטן) and into human cell lines and it was seen that I3C inhibited activity of WWP1 by depleting it. This led to restored tumour suppressive power of PTEN. I3C is thus a natural pharmacological inhibitor of WWP1 which can trigger PTEN reactivation. WWP1 appeared to be a direct MYC target gene (protooncogene) for MYC driven tumorigenesis or formation of tumours. The study showed that perturbation of WWP1 is enough to restore PTEN’s tumour suppression activity.
It may not be feasible to achieve these anti-cancer benefits from simply consuming broccoli and other cruciferous vegetables as food since very high levels of daily consumption would be needed. Further investigations need to focus on studying functions of WWP1 and developing its inhibitors as the current study establishes that inhibition of WWP1-PTEN pathway is promising when there is presence of tumour-driven MYC overexpression or abnormal PTEN function. The current study paves a way for a new סרטן treatment using tumour suppressor reactivation approach.
***
{תוכל לקרוא את עבודת המחקר המקורית על ידי לחיצה על קישור ה-DOI המופיע להלן ברשימת המקורות המצוטטים}
מקור (ים)
לי י. ועוד. 2019. הפעלה מחדש של מדכא גידולים PTEN לטיפול בסרטן באמצעות עיכוב של מסלול מעכב MYC-WWP1. מדע, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
