שילוב של גישה ביולוגית וחישובית לחקר אינטראקציות חלבון-חלבון (PPIs) בין החלבונים הנגיפיים והמארחים על מנת לזהות ולעשות מחדש תרופות לטיפול יעיל ב-COVID-19 ואולי גם בזיהומים אחרים
האסטרטגיות הרגילות להתמודדות עם זיהומים ויראליים כוללים עיצוב תרופות אנטי-ויראליות ופיתוח חיסונים. במשבר חסר התקדים הנוכחי, העולם מתמודד בשל תקופת הקורונה נגרם על ידי SARS-CoV-2 וירוס, תוצאות משתי הגישות לעיל נראות רחוקות למדי כדי לספק תוצאות מלאות תקווה.
צוות של חוקרים בינלאומיים לאחרונה (1) אימץ גישה חדשה (המבוססת על האופן שבו וירוסים מקיימים אינטראקציה עם המארחים) ל"ייעוד מחדש" של תרופות קיימות המזהות תרופות חדשות בפיתוח, שיכולות לעזור להילחם ביעילות בזיהום ב-COVID-19. על מנת להבין כיצד SARS-CoV-2 מקיים אינטראקציה עם בני אדם, החוקרים השתמשו בשילוב של טכניקות ביולוגיות וטכניקות חישוביות כדי ליצור "מפה" של חלבונים אנושיים שהחלבונים הנגיפיים מקיימים איתם אינטראקציה ומשתמשים בהם כדי לגרום לזיהום בבני אדם. החוקרים הצליחו לזהות יותר מ-300 חלבונים אנושיים המקיימים אינטראקציה עם 26 החלבונים הוויראליים שבהם נעשה שימוש במחקר (2). השלב הבא היה לזהות איזו מהתרופות הקיימות, כמו גם אלו שנמצאות בפיתוח, עשויות להיות "מחדשכדי לטפל בזיהום ב-COVID-19 על ידי מיקוד לחלבונים אנושיים.
המחקר הוביל לזיהוי של שתי סוגים של תרופות שיכולות לטפל ביעילות ולהפחית את מחלת COVID-19: מעכבי תרגום חלבונים כולל זוטטיפין ו-ternatin-4/plitidepsin, ותרופות שאחראיות על אפנון חלבון של קולטני Sigma1 ו- Sigma 2 בתוך תא הכולל פרוגסטרון, PB28, PD-144418, הידרוקסיכלורוקין, התרופות האנטי-פסיכוטיות haloperidol ו-cloperazine, siramesine, תרופה נוגדת דיכאון וחרדה, והאנטיהיסטמינים קלמסטין וקלופרסטין.
מבין מעכבי תרגום החלבון, ההשפעה האנטי-ויראלית החזקה ביותר במבחנה נגד COVID-19 נראתה עם זוטטיפין, שנמצא כעת בניסויים קליניים לסרטן, ו-ternatin-4/plitidepsin, אשר אושרה על ידי ה-FDA לטיפול במיאלומה נפוצה.
בין התרופות המווסתות את קולטני Sigma1 ו-Sigma2, התרופה האנטי-פסיכוטית הלופרידול, המשמשת לטיפול בסכיזופרניה, הראתה פעילות אנטי-ויראלית נגד SARS-CoV-2. שני אנטי-היסטמינים חזקים, קלמאסטין וקלופרסטין, הציגו גם הם פעילות אנטי-ויראלית, וכך גם PB28. ההשפעה האנטי-ויראלית שהוצגה על ידי PB28 הייתה גדולה פי 20 בערך מהידרוקסיכלורוקין. Hydroxychloroquine, לעומת זאת, הראה שבנוסף למיקוד הקולטנים Sigma1 ו-2, נקשר גם לחלבון המכונה hERG, הידוע בוויסות הפעילות החשמלית בלב. תוצאות אלו עשויות לסייע בהסבר הסיכונים האפשריים הכרוכים בשימוש בהידרוקסיכלורוקין ובנגזרותיו כטיפול פוטנציאלי ב-COVID-19.
למרות שמחקרי החוץ הנ"ל הניבו תוצאות מבטיחות, "הוכחת הפודינג" תהיה תלויה בהתמודדות מולקולות התרופה הפוטנציאליות הללו בניסויים קליניים ותוביל לטיפול מאושר ב-COVID-19 בקרוב. ייחודו של המחקר הוא בכך שהוא מרחיב את הידע שלנו על ההבנה הבסיסית שלנו לגבי האופן שבו הנגיף מקיים אינטראקציה עם המארח, מה שמוביל לזיהוי חלבונים אנושיים המקיימים אינטראקציה עם חלבונים ויראליים וחושפים תרכובות שאולי לא היו ברורות לחקור בסביבה ויראלית.
מידע זה שנחשף ממחקר זה לא רק עזר למדענים לזהות במהירות מועמדים לתרופות מבטיחות להמשך ניסויים קליניים, אלא ניתן להשתמש בו כדי להבין ולצפות את ההשפעה של הטיפולים שכבר מתרחשים במרפאה וניתן גם להרחיב אותו לגילוי תרופות נגד אחרים מחלות ויראליות ולא ויראליות.
***
הפניות:
1. המכון פסטר, 2020. חושפים כיצד SARS-COV-2 חוטף תאים אנושיים; מצביע על תרופות בעלות פוטנציאל להילחם ב-COVID-19 ותרופה המסייעת לצמיחתו המדבקת. הודעה לעיתונות פורסם ב-30 באפריל 2020. זמין באינטרנט ב https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its נגיש ב-06 במאי 2020.
2. Gordon, DE et al. 2020. מפת אינטראקציה של חלבון SARS-CoV-2 חושפת יעדים לשינוי ייעוד של תרופות. טבע (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
