Cobenfy (KarXT): תרופה אנטי פסיכוטית לא טיפוסית יותר לטיפול בסכיזופרניה

Cobenfy (הידוע גם בשם KarXT), שילוב של התרופות קסנומלין וטרוספיום כלוריד, נחקר כיעיל לטיפול בסכיזופרניה ואושר על ידי ה-FDA כאנטי פסיכוטי בספטמבר 2024¹. עם זאת, זהו סוג חדש לחלוטין של טיפול בסכיזופרניה שכן כל התרופות הקודמות הן אנטגוניסטים של הקולטן לדופמין (הנקרא תרופות אנטי פסיכוטיות טיפוסיות), D2 וקולטן לסרוטונין (הנקראים תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות), 5-HT2A²; ואילו קסנומלין הוא אגוניסט קולטן מוסקריני לאצטילכולין לתתי סוגים M1 ו-M4³ וטרוספיום כלוריד הוא אנטגוניסט לקולטן מוסקריני לאצטילכולין לתתי סוגים M1, M2 ו-M3⁴. לכן זהו טיפול חדשני לסכיזופרניה ומבהיר את הסבירות שעשויים להיות כמה תרופות תרופתיות שאינן מנוצלות שיכולות להיות כרוכות במיקוד לקולטנים מוסקריניים של אצטילכולין לטיפול בסכיזופרניה או פסיכוזה בכלל. 

סכיזופרניה היא הפרעה פסיכיאטרית המאופיינת בסימפטומים פסיכוטיים כמו דלוזיות, הזיות וחוסר מוטיבציה. זה מוצע להיות מווסת בעיקר באמצעות המערכת הדופמינרגית וייתכן כי הוא כרוך גם במערכת הסרוטונרגית⁵. עם זאת, ידוע כי קולטנים מוסקריניים של אצטילכולין מקיימים אינטראקציה חזקה עם נוירוני דופמין המשפיעים על שחרור הדופמין שלהם בסינפסות עצביות והשפעות פוסט-סינפטיות⁶. באמצעות מנגנון זה נחשב תרופה אנטי פסיכוטית קודמת, קלוזפין, הנוגדת את קולטני הסרוטונין והדופמין, כבעלת פרופיל תופעות לוואי חיובי שלא כמו תרופות אנטי פסיכוטיות אחרות בשל האנטגוניזם שלו לקולטני M1 אצטילכולין.⁵. 

שלושה מחקרים קליניים אקראיים מבוקרי פלצבו השתמשו בשילוב התרופות כמונותרפיה לטיפול בחולי סכיזופרניה שסבלו מהחמרה חריפה של פסיכוזה, כאשר הניסויים נמשכו 5 שבועות⁷. שילוב התרופות עלה משמעותית על פלצבו בטיפול בסימפטומים סכיזופרניים כפי שנמדדו על ידי PANSS (Scale Syndrome Positive and Negative) בניסויים הקליניים, במיוחד לגבי תסמינים שליליים כמו חוסר מוטיבציה וחסרים תקשורתיים, מה שמצביע על כך שמדובר בטיפול אנטי פסיכוטי יעיל.⁷.  

היתרונות המוכחים קלינית של מיקוד המערכת הכולינרגית לטיפול בסכיזופרניה ופסיכוזה מדגימים את הפוטנציאל לטיפולים חדשים להפרעות פסיכיאטריות אלו, אשר עשויים להיות בעלי פרופיל תופעות לוואי חיובי בהשוואה לאנטי פסיכוטיות טיפוסיות. 

*** 

הפניות  

1. מהדורת חדשות של ה-FDA - ה-FDA מאשר תרופה עם מנגנון פעולה חדש לטיפול בסכיזופרניה. פורסם ב-26 בספטמבר 2024. זמין ב https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia  

2. Chokhawala K, Stevens L. Antipsychotic Medicines. [עודכן 2023 בפברואר 26]. בתוך: StatPearls [אינטרנט]. Treasure Island (FL): הוצאת StatPearls; 2024 ינואר-. זמין מ: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/ 

3. קסנומלין. Science Direct. זמין ב https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline  

4. רובנר, ES טרוספיום כלוריד בניהול פעילות יתר של שלפוחית ​​השתן. סמים 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005  

5. McCutcheon, Robert A. et al. סכיזופרניה, דופמין והסטריאטום: מביולוגיה לתסמינים. מגמות במדעי המוח, כרך 42, גיליון 3, 205 – 220. DOI: DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004  

6. Threlfell1 S. ו-Cragg SJ, 2011. איתות דופמין בסטריאטום הגבי לעומת הגחון: התפקיד הדינמי של אינטרנוירונים כולינרגיים. חֲזִית. סיסט. Neurosci., 03 במרץ 2011. כרך 5 - 2011. DOI: https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011  

7. הורן WP, ואח' 2024. היעילות של KarXT על תסמינים שליליים בסכיזופרניה חריפה: ניתוח פוסט-הוק של נתונים מאוחדים מ-3 ניסויים. חקר סכיזופרניה. כרך 274, דצמבר 2024, עמודים 57-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001  

***