פרס נובל בפיזיולוגיה או רפואה לשנת 2024 הוענק במשותף לויקטור אמברוס וגארי רובקון "על גילוי המיקרו-RNA ותפקידו בוויסות גנים שלאחר שעתוק".
MicroRNAs (miRNAs) שייכים למשפחה של מולקולות RNA קטנות, שאינן מקודדות, חד-גדיליות, האחראיות על ויסות ביטוי גנים בצמחים, בבעלי חיים ובכמה וירוסים. miRNAs נחקרו בהרחבה במהלך שני העשורים האחרונים בשל תפקידם בתהליכים תאיים שונים כגון התמיינות, הומאוסטזיס מטבולי, שגשוג ואפופטוזיס.
miRNAs מתפקדים על ידי קשירה לקצה 3' של RNA שליח (mRNA), ובכך פועלים כמדכאים תרגום או על ידי אינטראקציה עם קצה 5' שבו הם ממלאים תפקיד בוויסות תעתיק. כל זה קורה בציטופלזמה של התא ויש לו השלכות ישירות על סוגי וכמויות החלבונים שהתאים מייצרים.
ה-miRNA הראשון, Lin-4, התגלה בשנת 1993 בנמטודה Caenorhabditis elegans.
מירנאים הם בדרך כלל באורך 18-25 נוקלאוטידים. הם נגזרים ממבשרים ארוכים יותר, שהם RNA דו-גדילי הנקראים pri-miRNAs. תהליך הביוגנזה מתרחש בגרעין ובציטופלזמה, כאשר פרי-מירנאים יוצרים מבנים דמויי סיכת שיער שונים המוכרים ומבוקעים על ידי המיקרו-מעבד, קומפלקס הטרודימרי שנוצר על ידי DROSHA ו-DGCR8 אשר מבקעים פרי-מירנאים לפרה-מירנאים. לאחר מכן ה-Pre-miRNAs מיוצאים לציטופלזמה, שם הם מעובדים לבסוף ליצירת miRNAs.
ה-miRNAs ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות האורגניזם על ידי ויסות הגנים והחלבונים ממש משלב העובר ועד להתפתחות מערכות האיברים והאיברים, ובכך ממלאים תפקיד הכרחי בשמירה על הומאוסטזיס תאי. בעוד ש-miRNAs תוך-תאיים ממלאים תפקיד בוויסות שעתוק/תרגום, מירנאים חוץ-תאיים מתפקדים כשליחים כימיים לתווך תקשורת תא-תא. חוסר ויסות של miRNAs היה מעורב במחלות שונות כגון סרטן (miRNAs הפועלים גם כמפעילים וגם כמדכאים של גנים), הפרעות נוירודגנרטיביות ומחלות לב וכלי דם. הבנה והבהרת שינויים בפרופיל ביטוי ה-miRNA יכולים להוביל לגילוי סמנים ביולוגיים חדשים עם גישות טיפוליות חדשות למניעת מחלות. ה-miRNAs גם ממלאים תפקיד קריטי בפיתוח ופתוגנזה של זיהומים הנגרמים על ידי מיקרואורגניזמים כגון חיידקים ווירוסים על ידי ויסות הגנים של מערכת החיסון כדי להגביר תגובה יעילה למחלה.
החשיבות והתפקיד שממלאים miRNAs מחייבים חקירה ומחקר נוספים, יחד עם שילוב של נתונים גנומיים, תעתיקים ו/או פרוטאומיים, ישפרו את ההבנה המכניסטית שלנו לגבי האינטראקציות הסלולריות והמחלות. זה יכול להוביל לפיתוח של טיפולים חדשים המבוססים על מירנה על ידי ניצול מירנא כאקטימירים (שימוש ב-miRNA כמפעילים להחלפת מירנ"א שעברו מוטציה או מחיקה) ואנטגומירים (שימוש ב-miRNA כאנטגוניסטים כאשר יש וויסות עלייה לא תקין של ה-mRNA האמור) עבור מחלות נפוצות ומתעוררות של בני אדם ובעלי חיים.
***
התייחסויות
- NobelPrize.org. הודעה לעיתונות - פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה 2024. פורסם ב-7 באוקטובר 2024. זמין בכתובת https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
- Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs: מולקולות קטנות, השפעות גדולות, דעה נוכחית בהשתלת איברים: פברואר 2021 - כרך 26 - גיליון 1 - עמ' 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835
- Ambros V. הפונקציות של microRNAs של בעלי חיים. טֶבַע. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871
- ברטל DP. מיקרו-רנ"א: גנומיקה, ביוגנזה, מנגנון ותפקוד. תָא. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5
- Jansson MD ולונד AH MicroRNA וסרטן. אונקולוגיה מולקולרית. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006
- Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: היסטוריה, ביוגנזה ותפקידם המתפתח בהתפתחות ומחלות של בעלי חיים. וטרינר פאתול. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820
- ברנשטיין E, Kim SY, Carmell MA, et al. Dicer חיוני לפיתוח עכבר. נאט ג'נט. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253
- Kloosterman WP, Plasterk RH. הפונקציות המגוונות של מיקרו-RNA בהתפתחות ומחלות של בעלי חיים. Dev Cell. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009
- Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. האנזים המייצר microRNA Dicer1 חיוני להתפתחות דג הזברה. נאט ג'נט. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng125
- O'Brien J, Hayder H, Zayed Y, Peng C. סקירה של ביוגנזה של MicroRNA, מנגנוני פעולות ומחזור. אנדוקרינול פרונט (לוזן). 2018 באוגוסט 3; 9:402. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00402
***
מאמר קשור
microRNAs: הבנה חדשה של מנגנון הפעולה בזיהומים ויראליים ומשמעותו (15 פבואר 2021)
***
